بارداری و تراتوژن ها ( داروهای مجاز و غیر مجاز در بارداری )

[M@hdi42]

عوارض برخي از داروها بر روي جنين در زمان حاملگي (تراتوژن)

عبور داروها از جفت تحت تاثير عوامل متعددي است .ترکيبات ملول در چربي به سهولت از جفت عبور مي کنند حال آنکه ترکيبات محلول درآب به علت وزن مولکولي سنگين تر به ميزان کمتري از جفت رد مي شوند .درجه اتصال هر دارو به پروتئين هاي پلاسمايي بر مقدار داروي آزاد که مي تواند از جفت عبور کند ،اثر مي گذارد .در واقع تمام داروها به استثناي يونهاي ارگانيک مثل هپارين و انسولين به درجاتي از جفت رد مي شوند .

علت نقايص تکاملي ممکن است عوامل ژنتيک يا محيطي يا هر دو باشد .مصرف داروها تنها 2تا 3درصد نقايص بدو تولد را توجيه مي کند .تقريباً25%نقايص ژنتيکي اند اما علت اکثر نقايص ناشناخته است .

بروز مالفورماسيونهاي عمده در جمعيت عمومي حدود 2تا 3%است .مالفورماسيون عمده (major)به مواردي اطلاق مي شود که با بقا ناسازگار باشند مثل آننسفالي يا موردي که براي تصحيح نياز به يک جراحي عمده دارد از جمله اين موارد مي توان شکاف کام يا بيماري هاي مادرزادي قلب را نام برد .اگر تمام مالفورماسيونهاي کوچک (minor)مثل انگشت اضافي ear tagو انگشتان اضافي لحاظ شوند ،درصد فوق به 7%تا 10%خواهد رسيد .خطر بروز مالفورماسيون پس از مصرف يک دارو بايد با ميزان پايه فوق مقايسه شود .
يک خصوصيت قابل توجه وابسته به گونه (منظور گونه جانوري است .م)در تراتوژنيسيته دارويي وجود دارد .مثلاًتاليدوميد هيچ اثر تراتوژني در گونه هاي پست ندارد ولي يک تراتوژن قوي انساني است.در انواع معيني از موش ها ،کورتيکواستروئيدها در درصد بالايي از فرزندان نسل بعد ايجاد شکاف لب مي کنند ،در حالي که هيچ مطالعه اي تراتوژن بودن اين داروها را در انسان نشان نداده است .آزمايش روي پريماتهاي شبيه انسان (Subhuman)مي تواند اطلاعات پيشگويي کننده بيشتري در اختيار بگذارد .
FDA(سازمان غذا و دارو )براي طبقه بندي داروهاي مصرفي در حاملگي ،داروها را در پنج دسته دارويي فهرست کرده است :
دسته A:مطالعات کنترل شده روي زنان در اثبات خطر براي جنين در سه ماهه اول با شکست مواجه شده و احتمال صدمه جنين با مصرف اين داروها بعيد به نظر مي رسد .
دسته B:مطالعه روي حيوانات خطر براي جنين را نشان نداده اند و هيچ مطالعه کنترل شده اي روي انسان يا حيوان وجود ندارد که اثر سوء روي جنين را نشان داده باشد ولي
مطالعات کنترل شده در زنان حامله براي اثبات خطر در جنين ناموفق بوده اند .
دسته C:مطالعات ،تراتوژن بودن دارو در حيوانات يا مرگ رويان را نشان داده اند اما مطالعات کنترل شده روي زنان انجام نشده يا هيچ مطالعه اي در حيوانات يا زنان صورت نگرفته است .
دسته D:شواهدي به نفع خطرات جنيني وجود دارد ولي منافع دارو در بعضي شرايط خاص (مثل شرايط تهديد کننده حيات يا بيماريهايي که در آنها داروهاي ايمن کاربردي نداشته يا موثر نيستند )ممکن است استفاده از دارو را عليرغم خطرات آن اجتناب ناپذير سازند .
دسته X:مطالعه روي حيوان و انسان ابنورماليتي هاي جنيني را اثبات کرده اند يا شواهدي به نفع خطرات جنيني بر اساس مشاهدات انساني وجود دارد .در اين موارد ،خطرات بطور واضح از هر گونه نفع احتمالي ،مهم ترند .
دوره کلاسيک تراتوژنيسيته از روز 31پس از آخرين قاعدگي در سيکل هاي 28روزه تا 71روز پس از آخرين قاعدگي است اين دوره دوره بحراني اندام زايي (ارگانوژنز)است و تراتوژنها ممکن است سبب ايجاد مالفورماسيونهايي شوند که معمولاًدر زمان تولد تشخيص داده مي شود .زمان قرار گرفتن در معرض دارو مهم است .مصرف داروها در ابتداي اين دوره بر تکامل ارگانها که در آن زمان رخ مي دهد ،مثلاً روي قلب يا لوله عصبي ،اثر مي کنند .نزديک به اواخر دوره کلاسيک تراتوژنيسيته ،گوش و کام شکل مي گيرند و احتمال دارد از مصرف داروهاي تراتوژن در آن زمان ،متأثر شوند .اگر نياز فوري به درمان دارويي نباشد ،مصرف دارو و بايد بعد از تکميل دوره بحراني تکامل ارگانها به تعويق بيفتد .
قبل از دوره ارگانوژنز ،مصرف يک داروي تراتوژن معمولاًاثر همه يا هيچ (All or None Effect)دارد .اگر مصرف دارو در شروع آبستني باشد ،يا حاملگي ادامه نمي يابد يا بدون وجود آنومالي به سير خود ادامه مي دهد .اگر در اين زمان تعداد کمي از سلولها نتوانند زنده بمانند ،بقيه سلولها نسبت به ارگانوژنز totipotentخواهند بود .
تست هاي حساس سرمي حاملگي مي توانند بارداري را به سرعت و ظرف 1هفته پس از شروع بارداري نشان دهند .چنانچه هر گونه شکي در مورد باردار بودن فرد وجود داشته باشد ،بايد از اين تست ها استفاده شود .

در طي سه ماهه دوم و سوم حاملگي تکامل جنين ادامه مي يابد .بعضي آنوماليهاي رحمي که در اثر دي اتيل استيل بسترول در سه ماهه دوم ايجاد مي شوند ،تا پس از بلوغ تشخيص داده نمي شوند .در طي حاملگي و در دوره نوزادي مغز به تکامل خود ادامه مي دهد .سندروم جنين الکلي (FAS)مي تواند در اثر مصرف مزمن الکل در اواخر بارداري رخ دهد .داروها مي توانند جنين را در مراحل انتهايي بارداري تحت تاثير قرار دهند اگر چه اين اثرات شايد تا مراحل ديرتر زندگي تشخيص داده نشوند .
اگثر درمانهاي دارويي دليلي براي توقف شيردهي نيستند زيرا مقدار ترشح شده در شير آنقدر اندک است که اثرات فارماکولوژيک واضحي بر جاي نمي گذارد .

داروها در حاملگي

مشتقات ويتامين A ايزوتره تينوئين ايزوتره تينوئين (آکوتان )يک تراتوژن عمده در انسان است .اين دارو جهت درمان آکنه مصرف شده و نوجوانان 13تا 20ساله که تصميمي براي باردار شدن ندارند ،ناآگاهانه آن را مصرف مي کنند .اين دارو داراي برچسب اخطاري است که نشان مي دهد دارو در پريماتهاي subhumanتراتوژن است و در طي بارداري منع مصرف دارد (دسته FDA-X).در مطالعه 154مورد حاملگي که ايزوترهتينوئين در اوايل دوره بدو تولد ،12مورد سقط خودبه خود ،95مورد سقط الکتيو و 26مورد تولد نوزاد سالم نشان داده شده است .در بيماراني که بطور گذشته نگر مطالعه شدند خطر واقعي بروز آنومالي حدود 25%تخمين زده شد و حدود 25درصد ديگر نيز بعدها در قالب عقب ماندگي ذهني شناسايي شدند .نوزادان دچار ناهنجاري الگوي مشخصي از آنوماليهاي کرانيوفاسيال ،قلب ،تيموس و سيستم عصبي مرکزي را داشتند .اين موارد شامل کوچکي گوش (microtia)يا فقدان گوش . کوچکي چانه .شکاف کام. نقايص قلبي. نقايص تيموس ،آنو ماليهاي شبکه يا عصب اپتيک و مالفورماسيونهاي CNSمثل هيدروسفالي است .بر خلاف ويتامين A،ايزوتره تينوئين در بافت ذخيره نشده و تماس با دارو قبل از حاملگي خطري در برندارد ،زيرا 15 روز پس از مصرف خوراکي ،دارو در سرم قابل شناسايي نيست .تره تينوئين موضعي (Retin-A)هيچ نوع خطر تراتوژنيسيته ندارد .اترتينات اترتينات (Tegison) در پسوريازيس مصرف دارد و ممکن است خطر تراتوژني مشابه ايزوتره تينوئين داشته باشد .گزارشهاي موردي از بروز مالفورماسيون ها بخصوص در CNSوجود دارند اما خطر قطعي آن ناشناخته است .نيمه عمر چند ماهه دارو باعث ايجاد سطوح تجمعي مي شود .لذا مصرف دارو بايد با عنايت به اين مطلب صورت گيرد که تا 6ماه پس از مصرف دارو نبايد حاملگي رخ دهد .ويتامين A هيچ مدرکي وجود ندارد که ويتامين Aبه تنهايي در دوزهاي معمول ،اثرات تراتوژني داشته باشد .به علت اثرات مشابه يا ايزوتره تينوئين و اترتينات ،از مصرف دوزهاي بالاي ويتامين ( 2500IU/dayA داروهاي ضد سرطان و سرکوب گرهاي ايمني به نظر مي رسد متوترکسات ،به عنوان آنتا گونيست اسيد فوليک ،اثرات تراتوژني در انسان داشته باشد ،اگر چه تجربيات در اين زمينه محدودند .زناني که در سه ماهه اول حاملگي ،متوترکسات مصرف کرده بودند صاحب نوزادان دچار آنوماليهاي متعدد مثل نقايص کرانيال و ناهنجاري هاي اندامها شدند .7زن که در طي سه ماهه اول حاملگي با متوترکسات و ساير عوامل دارويي درمان شده بودند 8نوزاد طبيعي به دنيا آوردند .آزاتيوپرين (ايموران )در بيماراني که پيوند کليه شده اند و مبتلايان به SLEمصرف مي شود .هيچ مدرکي دال بر افزايش بروز آنومالي در زنان که در طي سه ماهه اول با اين دارو در مان مي شوند ،وجود ندارد.بعضي نوزادان لکوپني داشته يا براي سن حاملگي کوچک (SGA)بودند .چهار بيمار که سيکلوسپورين Aبه عنوان سرکوبگر ايمني پس از پيوند کليه در آنها مصرف شده بود ،تحت بررسي قرار گرفتند ،در زمان تولد سطح خوني سيکوسپورين در خون بند ناف نوزادانشان 34%و سطح مادري دارو 57%بود .بعلاوه ،ديده شد که نوزادان متولد کشيده هيچ اثر ناخواسته اي از دارو نشان ندادند 8نوزاد دچارناهنجاري پس از استفاده از سيکلوفسفاميد(Cytoxan)در سه ماهه اول گزارش شده اند ،اما اين نوزادان در معرض ساير داروها يا پرتويابي نيز بوده اند .وزن زمان تولد کم ممکن است با مصرف دارو پس از سه ماهه اول خمراهي کند اما اين موضوع شايد منعکس کننده وضعيت طبي زمينه اي باشد (نه مصرف دارو).کلروکين در دوزهاي پيشگيرانه براي مالاريا ،ايمن است و هيچ افزايشي در بروز نقايص بدو تولد 169نوزاد که هفته اي يک بار در معرض 300mgکلروکين قرار گرفته بودند ،ديده نشده است .اما پس از فرار گيري در معرض دوزهاي بالاتر با اثر ضد التهابي (mg/day 500-250)نقايص مادرزادي مثل دو مورد پارزي کوکلئو وستيبولار ،گزارش شده است .ضد تشنج ها خطر بروز مالفورماسيون در فرزندان زنان مبتلا به صرع بزرگ که در طي بارداري داروهاي ضد تشنج مصرف مي کنند ،تقريباً 2برابر جمعيت طبيعي است .خطر عمومي بروز مالفورماسيون 3-2%و در زنان مصروع تحت درمان با ضد تشنج ها ،خطر بروز مالفورماسيون عمده ،بخصوص شکاف لب يا بدون شکاف کام و بيماري مادرزادي قلب ،حدود 5%است .از آنجايي که مصرف اسيدوالپروييک و کاربامازپين با خطر 1درصد بروز نقايص لوله عصبي و احتمالاً ساير نقايص همراه است غربالگري با سنجش سطوح آلفافيتوپروتئين در اين بيماران مناسب است .بعلاوه فرزندان زنان مبتلا به صرع با خطري در حدود 3-2در صد ،5برابر جمعيت عادي از ريسک ابتلا به صرع برخوردارند .در مورد هر دارويي که ادعا مي شود تراتوژن است ،مي شود اين مطلب را طرح کرد که آيا خود بيماري که داروي مورد نظر در درمان آن تجويز شده است ،به طريقي مي تواند آن نقص را ايجاد کند يا نه ؟نوزادان زنان مبتلا به اختلالات صرعي ، حتي اگر هيچ داروي ضد تشنج مصرف نکنند ،در معرض افزايش بروز نقايص بدو تولد قرار دارند .علل احتمالي بروزمالفورماسيون در فرزندان زنان مصروع مصرف کننده داروهاي ضد تشنج شامل موارد زير است :خود بيماري به تنهايي ،وجود يک استعداد ژنتيکي به صرع و مالفورماسيون،تفاوتهاي ژنتيکي در متابوليسم دارو ،اثرات درمانهاي طبي و حالتهاي کمبود مثل کاهش سطح سرمي فولات در اثر مصرف دارو .فني تويين جذب فولات را کم کرده ،سطح سرمي فولات را کاهش مي دهد .اين حالت منجر به نقايص بدو تولد مي شود ،بروز مالفورماسيون را افزايش مي دهد .تقزيباً 10-5در صد فرزندان اين زنان سندرم هيدانتويين جنيني را نشان مي دهند .اين سندرم شامل ميکروسفالي نقص رشد ،تأخير ،عقب ماندگي و ظاهر بدشکل کرانيوفاسيال است .وجود استعداد ژنتيکي در جنين در بروز نقايص بدو تولد القا شده در اثر مصرف فني تويين به اثبات رسيده است .بسياري از داروهاي ضد تشنج متابوليت هايي دارند که معمولاً با انزيم اپوکسيدهيدرولاز حذف مي شوند .از 19جنيني که از طريق آمنيوسنتز تحت مطالعه قرار گرفتند ،4مورد فعاليت آنزيمي پايين آمنيوسيتها را نشان دادند که سبب تأثير بر جنين شده بود .15جنيني که در مايع آمنيوتيک سطوح طبيعي اپوکسيد هيدرولاز داشتند ،مشخصات سندرم هيدانتويين جنين را نشان ندادند .بطور شايع کاربامازپين به عنوان اولين قدم درماني ضد تشنج بکار مي رود .Gonesو همکاران يک سندرم جنيني کاربامازپين را مشابه آنچه با مصرف ساير داروهاي ضد تشنج مثل هيدانتويين ديده مي شود .توصيف نمودند .هر دو دارو در مسيرهاي مشابهي متابوليزه مي شوند .اين نکته احتمال اينکه متابوليت واسطه اپوکسيد عامل تراتوژن باشد ،افزايش مي دهد .اگر بيماري با مصرف يکي از داروها به خوبي کنترفل شود ،جنين او از تبديل آن دارو به ضد تشنج ديگر نفعي نمي برد .در يک مطالعه پيگيرانه در مورد اثرات طولاني مدت قرار گيري در معرض فنوباربيتال و کاربامازپين قبل از دوره نوزادي ،نشان داده شد که آنوماليها با نوع خاصي از درمان مادر مرتبط نبودند .بعلاوه هيچ تفاوت نورولوژيک يا رفتاري بين دو گروه ديده نشد .بعضي از زنان ممکن است بدون ارزيابي مجدد از نظر نياز به ادامه درمان دارويي ،همچنان مصرف داروهاي ضد تشنج را ادمه دهند .نشان داده شده است که اگر بيمار مبتلا به صرع ايديوپاتيک به مدت 2سال هيچ حمله تشنجي نداشته باشد و الکتروانسفالوگرام (EEG)طبيعي باشد ،قطع دارو قبل از بارداري ايمن است .نوع تشنج ،يافته هاي EEGو سن شروع تشنج احتمال عود را پيش بيني مي کنند .اگر بيمار دارو را به صورت منظم مصرف نکند ،سطوح خوني پايين مؤيد کامپليانس ،پايين بيمار خواهد بود .اگر بيمار هيچ حمله تشنجي ندارد ،شايد نياز به مصرف دارو نيز نداشته باشد .اطلاعات کافي در مورد مصرف داروهاي ضد تشنج جديد مثل لاموتريجين در طي حاملگي ،وجود ندارد .در 2مورد از47 نوزاد ي که در سه ماهه اول تحت رژيم درماني لاموتريجين بودند ،مالفورماسيون ديده شده است .اکثر منابع عقيده دارند که منافع درمان ضد تشنج در طي بارداري در بيماري که براي اولين بار در طي حاملگي ويزيت مي شود ،مهمتر از خطرات قطع داروست .سطوح خوني دارو بايد براي حصول اطمينان از وجود سطوح درماني مناسب (با حداقل دوز لازم )،پايش شوند .متخصص نوزادان بايد در جريان مصرف ضد تشنج ها توسط بيمار باشد ،زيرا اين داروها مي توانند روي فاکتورهاي انعقادي وابسته به ويتامين K در نوزاد اثر کنند .بعضي مطالعات مصرف مکمل هاي خوراکي ويتامين Kدر طي ماه آخر بارداري را سودمند مي دانند .داروهاي ضد انعقادي مصرف وارفارين (کومادين )ممکن است chondrodysplasiaکه شبيه سندرم ژنتيکي conradi-Huneramanاست ،همراه باشد .اين سندرم مشتمل بر هيپوپلازي بيني و شواهد خوردگي (منقوط شدن )استخوان در فيلمهاي X-rayو احتمالاًابنورماليته هاي سيستم بينايي مثل آترزي دو طرفه عصب اپتيک و عقب ماندگي ذهني است .به جرات مي توان گفت که اين ابنورماليتي ها در اثر ميکروهموراژي هاي حين تکامل رخ مي دهند .حتي با مصرف دارو پس از سه ماه اول نيز ،امکان دارد که ابنورماليتي هاي سيستم بينايي و عقب ماندگي ذهني بروز کنند .هم چنين در زني که وارفارين مصرف مي کند خونريزي جنيني يا مادري گزارش شده است البته با کنترل دقيق زمان پروترومبين مي توان بروز اين مشکل را کاهش داد.هپارين ،مولکول بزرگي با شارژمنفي است و نمي تواند از جفت عبور کند .از آنجايي که اين دارو حتي اگر در طي حاملگي مصرف شود ،هيچ اثر سويي روي جنين ندارد ،از داروي انتخابي در بيماران نيازمند به درمان ضد انعقادي است .اما بعضي شواهد بر اين مطلب دلالت دارند که درمان با دوز 20000IU/dayبراي مدت طولاني تر از 20هفته همراه دمينراليزاسيون استخواني است ،و داروتنها بايد در مواقع ضروري براي مدت طولاني مصرف شود .در بيماراني که تنها سابقه اي از بروز ترومبوز داشته اند ،نبايد خطرات مصرف کامل ضد انعقادي را پذيرفت .درمانهاي محافظه کارانه مثل پوشيدن جورابهاي الاستيک و پرهيز از نشستن يا ايستادن طولاني ،توصيه شده است .در بيماراني که پروتز دريچه قلب دارند ،درمان با دوز کامل ضد انعقادي ضروري است ،زيرا در بين 35مادري که با دوز کم هپارين درمان شده اند ،ترومبوز در سه دريچه رخ داده است .وقوع ترومبوز تنها در دو دريچه کشنده است .هپارين با وزن مولکولي کم احتمالاًسود بيشتري نسبت به هپارين استاندارد قطعه قطعه شده دارد .حتي در اين نوع هپارين ،مولکول دارو هنوز نسبتاً بزرگ است و از جفت عبور نمي کند .نيمه عمر اين ترکيب طولاني تر است و يک بار در طي روز مي توان از آن استفاده کرد .اين نوع هپارين نسبت دوز -پاسخ قابل پيشگويي تري داشته و نياز به پايش را مرتفع مي سازد .خطر وقوع ترومبوسيتوپني القا شده در اثر هپارين و خونريزي باليني در زمان وضع حمل ، با اين نوع هپارين کمتر است اما مطالعات در مورد خطر کمتر وقوع استئوپروز در مراحل مقدماتي اند .البته هزينه درماني اين دارو از هپارين استاندارد بيشتر است .ليتيوم در Interantional Register of Lithium Babiesنوزاد در طي سه ماهه بارداري در معرض دارو قرار کرفته و 25مورد (11/5%(دچار مالفورماسيون شدند .از 18مورد آنومالي قلب عروقي نشان داده شده ،6مورد از نوع آنومالي اپشتاين بود .اما دو گزارش ديگر پيشنهاد مي کنند که احتمال وجود دارد سوگرايي (Bias)در تحقيق فوق وجود دارد و خطر آنومالي بسيار کمتر از انچه قبلاً تصور مي شده است .در يک مطالعه مورد -شاهدي روي 59بيمار مبتلا به آنومالي اپشتاين نشان داده شد که تفاوتي بين ميزان قرار گيري در معرض ليتيوم در طي حاملگي با يک گروه کنترل 168نفري از کودکان واجد نوروبلاستوما ،وجود ندارد .در يک مطالعه گذشته نگر روي 148زن مصرف کننده ليتيوم در سه ماهه اول ،تفاوتي بين آنوماليهاي عمده در مقايسه با گروه شاهد مشاهده نشد .در ايم مطالعه تنها يک کودک از گروه مصرف کننده ليتيوم دچار آنومالي اپشتاين و يک کودک از گروه شاهد واجد نقص سپتوم بين بطني بود .محققين چنين نتيجه گرفتند که ليتيوم يک تراتوژن جدي در انسان نيست ولي توصيه کردند که در زنان تحت درمان با ليتيوم ،سونوگرافي و اکوکارديوگرافي جنين انجام شود .در 60 کودکي که مشکل نداشتند و تا 5سالگي پيگيري شدند ،هيچ افزايشي در ابنوماليتي يا فيزيکي در مقايسه با خواهر و بردارانشان که در معرض دارو قرار نگرفته بودند ،مشاهده نشد .به اين دليل که در طي حاملگي ،ليتيوم سريعاً دفع مي شود .سطح سرمي ليتيوم بايد پايش شود .اثرات پري ناتال ليتيوم شامل :هيپوتوني ،خواب آلودگي و تغذيه ضعيف (poor feeding)است .مشکلاتي مشابه آنچه در بالغين مصرف کننده ليتيوم ديده مي شود از جمله گواتر هيپوتيرييديسم در نوزادان نيز اتفاق مي افتد .دو مورد پلي هيدرآمنيوس در مادران مصرف کننده ليتيوم گزارش شده است .از آنجايي که در بزرگسالان مصرف کننده ليتيوم ،ديابت بيمزه نفروژنيک گزارش شده است ،مکانيسم احتمال بروز پلي هيدرآمنيوس نيز مي تواند ديابت بيمزه جنين باشد .پلي هيدر آمنيوس را شايد بتوان يک علامت مسموميت جنين با ليتيوم به حساب آورد .توصيه مي شود که در زنان باردار ،درمان با ليتيوم با داروي ديگري جايگزين شود تا از قرار گرفتن جنين در معرض دارو اجتناب گردد.اما قطع ليتيوم در طي يک سال بعد با خطر عود مشکل اوليه حدود 70%همراه است ،در حاليکه ميزان عود در کساني که به درمان با ليتيوم ادامه مي دهند 20%است .ضد افسردگي ها ايمن پرامين (Tofranil)ضد افسردگي سه حلقه اي اصلي بود که ادعا مي شد با بروز نقايص قلبي -عروقي همراهي دارد ،اما تعداد بيماران مطالعه شده هنوز اندک است .از 75 نوزاد که در طي سه ماهه اول ،در معرض دارو قرار گرفته بودند ،شش مورد نقص عمده مشاهده شد که سه مورد آن جزء نقايص قلبي عروقي بودند .آمي تريپتيلين (ELavil)بيشتر مورد استفاده قرار گرفته است و اکثر شواهد ميتني بر ايمن بودن آن است .در مطالعه اي که در Michigan Medicaid انجام شد ،از 467نوزادي که در طي سه ماهه اول حاملگي در معرض دارو قرار گرفته بودند هيچ گونه افزايشي در نقايص بدو تولد ديده نشد .فلوکستين(prozac)طور روز افزون در درمان ضد افسردگي به کار مي رود .هيچ افزايشي در خطر بروز مالفورماسيون يا اختلال تکامل زبان يا رفتار با مصرف فلوکستين گزارش نشده است .داروهاي تيروئيد و ضد تيروئيدي ها پروپيل تيواوراسيل (PTU) و متي مازول (Tapazole)از جفت رد مي شوند و ممکن است باعث ايجاد گواتر در جنين شوند .اما هورمونهاي T3,وT4به ميزان خيلي کم ازجفت عبور مي کنند و هيپوتيروئيدي جنيني که در اثر مصرف داروهاي ضد تيروئيد ايجاد شده است ،نمي تواند به طور مطلوب با مصرف هورمونهاي تيروئيدي توسط مادر تصحيح شود .هدف درمان ضد تيروئيدي در خلال حاملگي عبارتست از: حفظ مادر در وضعيت هيپرتيروئيد خفيف و به حداقل رساندن ميزان دارويي که به جنين مي رسد.به جهت آنکه متي مازول همراه نقايص جمجمه اي در نوزادان بوده و عوارض جانبي بيشتري دارد ،PTUداروي انتخابي است .يد راديواکتيو مصرفي براي تخريب تيروئيد يا براي بررسي هاي تشخيصي تا 12هفتگي توسط تيروييد جنين تغليظ نمي شود .لذا مصرف سهوي 131Iيا 132Iدر حوالي زمان عقب افتادن قاعدگي ،هيچ خطر خاصي براي تيروييد جنين ندارد.نياز به تيروکسين در بسياري از زنان مبتلا به هيپوتيروييدي اوليه در طي حاملگي ،افزايش مي يابد که با افزايش در غلظت تيروتروپين سرم ظاهر مي شود .محتاطانه تر اين است که عملکرد تيروييد در حين بارداري پايش شود و دوزداروي تيروييد براي حفظ سطح طبيعي تيروتروپين ،تنظيم گردد.آرامبخش ها گزارش هاي شاخصي درباره تراتوژنيسيته ي احتمالي آرامبخش هاي مختلف از جمله مپروبامات (Miltown)و کلرديازوپوکسايد (Librium)وجود دارد ،ولي در مطالعات آينده نگر هيچ تراتوژنيسيته اي ثابت نشده است .نوعي سندرم بنزوديازپين جنيني در 7نوزاد از 36 مادري که در طي بارداري مرتباً بنزوديازپين مصرف مي کردند ،گزارش شده است وتأخير رشد ،ديس مورفيسم و ضعف عملکرد CNSدر اين نوزادان وجود داشت .اما اين ناهنجاريها با مصرف الکل و سوءمصرف مواد همراه بودند و شايد ارتباطي به مصرف بنزوديازپين نداشته اند .در بسياري موارد کلينيکي ،با تعيين نسبت سود به زيان نمي توان در مورد مصرف بنزوديازپين در طي حاملگي قضاوت کرد .مصرف ديازپام در دوران پري ناتال با هيپوترمي و تضعيف تنفس همراه است .ضد تهوع ها زماني که يک دارو در طي سه ماهه اول حاملگي مصرف شود ،اين خطر وجود دارد که از نظر قانوني طبيب را مسئول مالفورماسيون ظاهر شده بدانند .تهوع و استفراغ حاملگي ابتدا بايد با روش هاي درماني غير دارويي مثل مصرف بيسکويت در رختخواب در زمان بيدار شدن از خواب ،حذف قرص آهن ،خوردن وعده هاي غذايي مختصر اما مکرر و مصرف اسنک پروتئين در شب ،درمان شوند .اما در 10%زنان باردار تهوع آنقدر شديد است که درمان فارماکولوژيک را طلب مي کند :مقايسه و نتايج تهوع در حاملگيبند کتين حاوي 10mgدوکسي لامين (Doxylamine)و10mg پيريدوکسين (ويتامين B6)است .بروز مالفورماسيونهاي مادرزادي در جمعيت عادي 2تا 3درصد است و تعجب آور نيست که موارد اسپوراديک از نوزادان داراي مالفورماسيون در افرادي که در اوايل حاملگي در معرض بند کتين بوده اند ،گزارش شود .ادعا شده که اين دارو تراتوژن است ،اما اين موضوع در کارآزمايي هاي شاهددار گذشته نگر بزرگ ،در بيش از 6000نوزاد در معرض دارو و متجاوز از 6000شاهد ،ثابت نشده است .ويتامين B6در دو کار آزمايي شاهد دار تصادفي همراه مصرف دارو نما (Placebo)،به عنوان درمان مفيدي براي تهوع و استفراغ در اوايل حاملگي گزارش شده است .دوکسي لامين (Doxylamine) در فروشگاهها تحت عنوان 25mg)unisomدر دسترس است و ترکيبي مشابه بندکتين دارد .ويتامين B6(1/2،50mgقرص) و دوکسي لامين (25mg)در زمان خواب و نصف قرص از هر کدام صبح ها و نصف قرص از هر کدام عصرها ،ترکيب موثري است .زنجبيل (Ginger) در درمان تهوع شديد موفق است .استفراغ هاي شديد (hyperemesis)حاملگي به تهوع اوايل حاملگي اطلاق مي شود که به جهت شدت زياد نياز به بستري در بيمارستان پيدا مي کند .در مقايسه با دارونماها ،تسکين قابل ملاحظه علايم پس از مصرف (Ginger) ديده شده است .بيماران کپسول هاي 250ميلي گرم حاوي زنجبيل در فرم تقويت شده را 4 بار در روز مصرف مي کنند .اگر چه هيچ اثر تراتوژنيک شناخته شده اي در مورد ساير ضد تهوع ها وجود ندارد ،اما اطلاعات بيشتري در مورد آنها در دسترس نيست .در مطالعات کوچک شاهد دار تصادفي همراه به مصرف دارونما ، مکليزين (Bonine, Antivert)نسبت به دارونما نتايج بهتر و قابل توجهي داشته است .مطالعات باليني گذشته نگر هيچ مدرکي در اين باره meclizineدر انسان تراتوژن باشد ،ارائه نکرده اند .در 1014بيمار در برنامه collaborative perinatal و 613 بيمار ديگر در kaiser health planهيچ خطر تراتوژني پيدا نشده است .هيچ اثر تراتوژني در جنين هايي که در معرض ديمن هيدرينات (Dramamine)بودند ،اثبات نشده است .اما عدم موفقيت درماني حدود 29%و ميزان بروز عمده عوارض جانبي بخصوص خواب آلودگي گزارش شده است .در مطالعه 595نوزاد ،مادراني که دفن هيدرامين (Benadryl)درمان شده بودند collaborative perinatal projectعلامتي از تراتوژنيسيته مشاهده نشد .تري متوبنزاميد يک ضد تهوع است که در دسته آنتي هيستامين ها يا فنوتيازين ها طبقه بندي شده است .اطلاعات جمع آوري شده از جمعيت هاي کوچک بيماران متناقص هستند .در مطالعه اي درkaiser health plan،در 193بيماري که در معرض تري متوبنزاميد قرار گرفتند ،هيچ افزايشي در آنوماليهاي مادزادي مشاهده نشد (pکلرپرومازين در درمان تهوع و استفراغ حاملگي در انسان موثر است و مهمترين عارضه جانبي آن خواب آلودگي است در گروه فنوتيازين ها مشکل تراتوژن بودن وجود ندارد .درkaiser health plan، و976بيمار و درcollaborative perinatal project، و1309بيمار با اين دارو درمان شدند ،بدون اين که هيچ همراهي بين و بروز مالفورماسيون مشاهده شود .در يک مطالعه چنين به نظر مي رسد که قرار گيري کلرپرومازين (thorazine)در فرزندان 133مادر مصرف کننده ،با افزايش خطر بروز مالفورماسيون همراه بود (pآنتي هيستامين و ضد احتقان ها هيچ افزايش خطري در استفاده از شايع ترين آنتي هيستامين هاي مصرفي مثل کلروفنير امين وجود ندارد ولي درcollaborative perinatal projectافزايش خطر بروز مالفورماسيون پس از درمان با برم فنير امين (در 10نوزاد )ديده شد ،اثري که در مورد ساير آنتي هيستامين ها ديده نشده بود .ترفنادين (Seldane)افزايشي در ريسک بروز نقايص در 105حاملگي که با مصرف دارو توام بودند ،را نشان نداد .بيماران بايد در مورد اين مطلب که اين داروهاتنها درمان علامتي سرماخوردگي هستند و هيچ اثري روي سير بيماري ندارند ،آموزش ببينند .ساير درمانها مثل مصرف مرطوب کننده هاي هوا ،استراحت و مايعات بايد توصيه شوند .اگر درمان طبي الزامي باشد ،ترکيب دو دارو وقتي که تنها يک دارو ضروري است نبايد بکار رود .اگر مشکل بيمار واقعاً آلرژي باشد ،تجويز يک آنتي هيستامين به تنهايي کافي است .اگر مصرف ضد احتقان ها نيز ضروري است ،اسپري موضعي بيني که دوزهاي پايين تري نسبت به درمان سيستميک ايجاد مي کند ،نتيجه بخش است .از آنجايي که اثرات دراز مدت اين اروها بخصوص در موارد مزمن شناخته شده اند .استفاده از داروهاي غير سودمند در موارد خود سرانه بايد منع شوند .ضد دردها به بيماران بايد در مورد استفاده از درمانهاي غير دارويي براي تسکين درد و تاراحتي در طي حاملگي ،مثل گرماي موضعي و استراحت آموزش داده شود .آسپرين هيچ مدرکي مبني بر تراتوژن بودن آسپرين در سه ماهه اول حاملگي در انسان وجود ندارد اما اسپرين با جلوگيري از سنتزپروستاگلاندين ها ،اثرات زيادي بر مراحل پري ناتال دارد .آسپرين قدرت انقباض پذيري رحم را کم مي کند و اگر در دوزهاي ضد درد مصرف شود ،باعث شروع تأخيري زايمان ،مدت زايمان طولاني تر و افزايش بروز حاملگي طول کشيده مي شود .آسپرين باعث کاهش تجمع پلاکتي نيز مي شود که اين امر به نوبه خود خطر خونريزي حين زايمان و پس از زايمان را افزايش مي دهد .ضعف عملکرد پلاکتي در نوزادان ،5روز پس از مصرف خوراکي دارو توسط مادر ،توصيف شده است .آسپرين سبب نقص دايمي سنتزپروستاگلاندين در پلاکتها مي گردد.لذا ،تنها راه براي ايجاد انعقاد کافي ،ساختن پلاکت بيشتردر مغز استخوان است .ارگانهاي متعددي مي توانند تحت تاثير مصرف طولاني مدت اسرين قرار گيرند .پروستاگلاندين ميانجي بسته شدن مجراي شرياني (داکتوس آرتريوزوس )در طي نوزادي است ولي هيچ مدرکي دال بر ارتباط مصرف آسپرين نزديک به زمان وضع حمل و بسته شدن داکتوس آرتريوزوس در داخل رحم وجود ندارد .ساير داروهاي ضد التهابي غير استروئيدي (NSAIDs) هيچ شاهدي از تراتوژن بودن ساير داروهاي ضد التهابي غير استروئيدي مثل ايبوپروفن (Mortin,Advil)و ناپروکسن (Naprosyn)وجود ندارد .اين داروها براي دوره هاي کوتاه مدت ،حداکثر 48ساعت براي درمان دردهايي مثل دندان درد يا شکستگي مناسب هستند .مصرف مزمن اين داروها ممکن است منجر به اوليگوهيدرآمنيوس انقباص داکتوس آرتريوزوس جنين شود.استامينوفن هيچ مدرکي براي تراتوژن بودن استامينوفن (Tylenol Datril)وجود ندارد .سنتزپروستاگلاندين ناشي از مصرف استامينوفن قابل برگشت است و پس از دفع دارو تجمع پلاکتي طبيعي مي شود .زمان خونروش (BT)در زنان باردار مصرف کننده استامينوفن طولاني نمي شود .بر خلاف آسپرين ،اين دارو براي جنين سمي نيست .اگر به يک ضد درد يا ضد تب خفيف نياز باشد استامينوفن بر آسپرين ارجحيت دارد . ميزان جذب استامينوفن در دوزهاي معمول ،و تحويل آن به بافت ها در طي حاملگي تغيير نمي کند .پروپوکسي فن پريوکسي فن (Darvon)يک داروي ضد درد خفيف جايگزين ،بدون هيچ گونه اثر تراتوژن شناخته شده است .اما نبايد بطور خودسرانه مصرف شود زيرا از پتانسيل ايجاد اعتياد به نارکوتيک ها برخوردار است .در مواردي که مادران معتاد به پريوکسي فن بودند ،شواهد خطر در اواخر حاملگي ديده شد و نوزادان اين مادران در دوره نوزادي علايم محروميت از نارکوتيک ها را نشان دادند .کدئين در collaborative perinatal project،در 563بيمار مصرف کننده کدئين هيچ افزايشي در خطر بروزمالفورماسيون ديده نشد .اگر کدئين در طي دوره پري ناتال زياد مصرف گردد ،مي تواند باعث اعتياد و علايم محروميت در نوزاد شود .آنتي بيوتيک ها و عوامل ضد عفونت از آنجاييکه بيماران حامله به عفونتهاي مخمري واژن بسيار حساس اند ،آنتي بيوتيک ها تنها زماني که انديکاسيون واضح دارند بايد مصرف شوند .در مان با عوامل ضد قارچي ممکن است پس از خاتمه درمان آنتي بيوتيک ضروري باشد.پني سيلين ها مشتقات پني سيلين شامل آموکسي سيلين و آمپي سيلين و همين طور اريترومايسين و سفالوسپورين ها ،در حاملگي کاملاً ايمن هستند.سولفوناميدها مصرف سولفوناميدها خطر خاصي ندارد ،مگر در نوزادن نارس که در آنها دارو با بيلي روبين در اتصال به آلبومين رقابت مي کند و باعث افزايش خطر هيپربيليروبينمي در نوزاد مي شود .سولفوناميدها در طي سه ماهه حاملگي داروي انتخابي نيستند ،بخصوص اگر مادر در خطر زايمان زودرس باشد .تري متوپريم تري متوپريم اغلب همراه سولفوناميدها در درمان عفونت هاي ادراري تجويز مي شود .دو آزمون روي 131زن در نشان دادن هرگونه افزايش خطر در نقايص بدو تولد پس از مصرف دارو در طي سه ماهه اول ،ناکام مانده اند .اما در بررسي 2295 بيمار در collaborative perinatal projectمصرف تري متوپريم در سه ماهه اول با افزايش خفيف در بروز نقايص بدو تولد بخصوص انواع قلبي عروقي همراه بود .در يک مطالعه گذشته نگر نسبت اين شانس 2/3بود .سولفاسالازين سولفاسالازين در درمان کوليت اولسرو و بيماري کرون به علت جذب نسبتاً پايين فرم خوراکي آن ،مصرف مي شود ،اما اين دارو از جفت عبور کرده و به گردش خون جنيني رسيده در خون جنين به حد غلظت سرم مادر مي رسد (البته در هر دو مورد غلظت پايين است )بروز کرن ايکتروس و يرقان شديد پس از مصرف سولفاسالازين توسط مادر گزارش شده است ،حتي زماني که دارو در هنگام وضع حمل تجويز شده باشد.تتراسيکين ها در 391نوزادي که در طي سه ماهه اول در معرض تتراسيکين بودند ،هيچ اثر تراتوژني مشاهده نشد .اما تتراسيکين به ميناي دندان در حال تکامل باند شده و سبب تغيير رنگ دندان مي شود .دارو از 26هفتگي حاملگي تا5ماه پس از تولد روي دندان شيري اثر مي کند ،اما اگر از 6ماهگي تا 5سالگي تجويز شده باشد ،روي دندان دايمي اثر مي گذارد .داکسي سايکلين هيچ اثر تراتوژني در طي سه ماهه اول حاملگي ندارد .به اين علت که تتراسيکين در استخوان هاي در حال تکامل رسوب مي کند و مانع رشد استخوان مي شود .استفاده از داروهاي جايگزين در طي حاملگي توصيه مي شود .نيتروفورانتوئين هيچ موردي از نقص بدو تولد در ارتباط با مصرف نيتروفورانتويين (Macrodantin)ديده نشده است .اين دارو مي تواند سبب آنمي هموليتيک در افراد داراي کمبود گلوکز 6فسفت دهيدروژناز شود .از آنجايي که گلبول هاي قرمز نوزاد در احياء گلوتاتيون ناکارآمد هستند ،اخطاري روي بر چسب دارو در مورد عدم مصرف آن در زمان ترم وجود دارد آنمي هموليتيک در نوزادن پس از مصرف قبل از تولد توسط مادر گزارش نشده است .آمينو گليکوزيدها و ساير داروهاي ضد سل در 135نوزادي که در سه ماهه اول در معرض استرپتومايسين قرار گرفته بودند ،هيچ اثر تراتوژني مشاهده نشد .عبور دارو از جفت ثابت شده و از فرزندان مادراني که جهت درمان ضد سل ،به مدت طولاني استرپتومايسين يا کانامايسين دريافت کرده بودند ،سميت حدود 3% تا 11% گزارش شده است .اگر استفاده از اين دارو براي عفونتهاي جدي لازم باشد ،مصرف آن بايد محدود به دوره کوتاهي شود و سطوح سرمي مادر به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن جنين در معرض دارو ،پايش شوند .هيچ شاهدي براي وجود هر گونه تراتوژنيسيته در مصرف ايزونيازيد ،پاراآمينوساليسيلاتها ،ريفامپين يا اتامبوتول وجود ندارد .کينولون ها کينولون ها (مثل سيپروفلوکساسين ،نورفلوکساسين )تمايل زيادي به بافت هاي استخواني وغضروفي دارند و ممکن است سبب بروز آرتروپاتي در کودکان شوند .اما در 28نوزادي که در محيط داخل رحمي در طي سه ماهه اول در معرض دارو قرار گرفته بودند ،هيچ مالفورماسيون يا مشکل عضلاني اسکلتي ديده نشد .کارخانه هاي سازنده ،مصرف اين داروها در طي حاملگي يا کودکي را توصيه نمي کنند .مترونيدازول بررسيهايي که به منظور نشان دادن هر گونه افزايش در بروز نقايص مادرزادي در نوزادان مادران تحت درمان با مترونيدازول در اوايل يا اواخر حاملگي انجام شده اند ،همگي با شکست مواجه شده اند ،اخيراً طي يک متاآناليز ثابت شده که هيچ خطر تراتوژني وجود ندارد.مترونيدازول هم چنان به عنوان مؤثرترين دارو در درمان تريکومونيازيس باقي مانده است .به علت اختلاف نظر قبلي در مورد اين دارو ،عاقلانه است مه مصرف دارو تا پس از سه ماهه اول حاملگي به تعويق انداخته شود .درمان واژينوز باکتريال با مترونيدازول و اريترومايسين باعث کاهش ميزان زايمان زودرس شده است .آسيکلووير آسيکلووير(Zovirax)در 601مورد مصرف ،عامل هيچ گونه ابنورماليتي جنيني نبوده است .مرکز کنترل و پيشگيري بيماريها توصيه مي کند که زنان حامله مبتلا به عفونت منتشر مثل هرپس ،هپاتيت يا پنوموني واريسلايي مي توانند با آسيکلووير درمان شوند .ليندان سميت در انسان پس از مصرف موضعي محلول 1% ليندان (Kwell)تقريباً بطور انحصاري پس از سوءمصرف و مصرف زياد از حد دارو ،مشاهده شده است .اما پس از مصرف پوستي ليندان ،حدود 10% دوز مصرفي در ادرار ظاهر مي شود .البته هيچ مدرکي براي آسيب اختصاصي سيستم تناسلي در اثر مصرف ليندان مشاهده نشده است .کارخانه سازنده توصيه مي کند که مصرف زمان حاملگي به دو دوز محدود شود. به زنان حامله بايد در مورد شامپو کردن موهاي فرزندانشان تذکر داده شود ،زيرا جذب پوستي از طريق دست مادر نيز رخ مي دهد .در طي حاملگي اغلب استفاده از درمان جايگزين براي درمان شپش توصيه مي شود .از اين جمله مي توان داروهاي pyrethrins به همراه piperonyl butoxide(Rid)وپرمترين 1% (Nix)را براي شپش و پرمترين 5% (eliminate) را براي گال نام برد.داروهاي ضد آسم اپي نفرين پس از مصرف آمين هاي مقلد سمپاتيک موجود در طي سه ماهه نخست حاملگي ،در ترکيبات تجارتي مصرفي در درمان عفونتهاي تنفسي فوقاني مالفورماسيونهاي مينور گزارش شده اند. ميزان مالفورماسيون در نوزادان مادراني که در سه ماهه اول اپي نفرين گرفته اند،افزايشي نشان نمي دهد. تربوتالين تربوتالين(brethine) نسبت به اپي نفرين شروع اثر سريعتر ومدت اثر طولاني تري داشته، اغلب در درمان آسم در زن حامله ترجيح داده مي شود. هيچ خطري در بروز نقايص بدو تولد با مصرف دارو گزارش نشده است. مصرف دراز مدت ممکن است همراه افزايش خطر عدم تحمل گلوکز باشد.کرومولين سديم کرومولين سديم شايد در طي حاملکي مصرف شود وجذب سيستميک آن اندک است. تراتوژنيسيته اي در مورد اين دارو در انسان گزارش نشده است.ايزوپرترنول وآلبوترول وقتي ايزوپرترنول (isuprel)وآلبوترول (ventolin)در شکل آئروسل موضعي در درمان آ سم تجويز شوند، دوز کلي جذب شده معمولاًقابل توجه نيست اما با دوزهاي خوراکي يا وريدي ممکن است اثرات قلبي عروقي باعث کاهش جريان خون رحم شوند. هيچ اثر تراتوژني از دارو گزارش نشده است.کورتيکواستروييدها کورتيکواستروييدهاي استنشاقي درمان موثري بوده ،به مقدار بسيار کم جذب مي شود. زماني که مادر پردنيزولون يا پردنيزون مصرف مي کند، دارو توسط جفت غير فعال مي شود،لذا غلظت ترکيبات فعال در جنين کمتر از 10%غلظت مادري است. بنابراين اين داروها، درمان هاي انتخابي بيماريهاي طبي مثل آسم هستند. زماني که اثر کورتيکواستروئيدها در نوزاد، مثل بلوغ ريه ها، مورد نظر باشد مصرف بتامتازون ودگزامتازون به اين علت که توسط جفت غير فعال مي شوند،ارجح است.هيچ شاهدي از تراتوژن بودن کورتيکواستروييدها در انسان وجود ندارد. در يک گروه 145 نفري از نوزاداني که درطي سه ماهه نخست حاملگي درمعرض داروبودند، ميزان ابنورماليتي ها افزايش نشان نداد.داروهاي قلبي عروقي ديگوکسين اثر تراتوژني از ديگوکسين گزارش نشده است. براي اطمينان از وجود سطوح درماني کافي، سطوح خوني دارو بايد پايش شود،مواد ايمنوراکتيو مشابه ديگوکسين ممکن است در ارزيابي غلظت جنيني ديگوکسين ايجاد اشتباه کنند. در يک مطالعه روي جنين هاي داراي آنوماليهاي قلبي ،هيچ تفاوتي بين سطوح ديگوکسين ايمنوراکتيو درمادراني که ديگوکسين مصرف کرده بودند، مشاهده نشد. درجنين هاي هيدروپيک، ديگوکسين به آساني از جفت عبور نمي کند. داروهاي ضد فشار خون از آلفامتيل دوپا (aldomet) بطور گسترده در درمان هيپرتانسيون مزمن در حاملگي استفاده شده است. اگر چه کاهش فشار خون وضعيتي ممکن است با مصرف دارو رخ دهد، هيچ اثر جنيني غير عادي مشاهده نشده است. از هيدرالازين (apresoline) ممکن است در حاملگي استفاده شود ولي اغلب از اين دارو براي براي درمان پره اکلامپسي شديد استفاده مي شود. داروهاي ضد فشار خون فوق خاصيت تراتوژنيسيته از خود نشان نداده اند.مهارکننده هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسين مهارکننده هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسينمانند انالاپريل (vasotec) و کاپتوپريل(capoten) مي توانند در سه ماهه دوم وسوم حاملگي سبب ديسپلازي توبولار کليوي شوند. اين موضوع باعث ايجاد اليگوهيدرآمنيوس ، جمع شدگي اندام هاي جنين ، دفرميتي کرانيوفاشيال و ريه هيپوپلاستيک مي شود. نقص در استخواني شدن جمجمه جنين را نيز به اين داروها نسبت داده شده اند .در درمان زنان حامله بايد اين داروها را به ساير داروها تغيير داد.عوامل بلوک کننده سمپاتيبک پروپرانولول(indral) يک عامل مسدود کننده بتاآدرنرژيک است که بطور گسترده براي موارد متعددي ،مصرف مي شود. تاکنون شاهدي بر تراتوژن بودن دارو يافت نشده است. براديکاردي در نوزاد به عنوان اثر مستقيم يک دوز داراي تجويز شده به مادر در طي 2 ساعت قبل از وضع حمل نوزاد، گزارش شده است.به نظر مي رسد درمطالعات متعدد در زمينه مصرف پروپرانولول در حاملگي، افزايش خطر بروزIUGR يا حداقل در ايجاد انحراف در توزيع تولد- وزن به سمت مقادير پايين تر وجود دارد. تحقيقات صورت گرفته در اسکاتلند مؤيد آنند که استفاده از آتنولول در درمان هيپرتانسيون زنان باردار نتيجه بهتري دارد)داروهايي که براي القاء تخمک گذاري مصرف مي شوند. در بيشتر از 2000مورد مصرف، هيچ مدرکي مبني بر خطر تراتوژنيسيته کلوميفن يافت نشده، بعلاوه در صد سقط خود بخودي نزديک به ميزان مورد انتظار بوده است. نوزادان اغلب در ابتداي حاملگي در معرض بروموکريپتين قرار مي گيرند. هيچ اثر تراتوژنيسيته در بيشتر از 1400 حاملگي که با مصرف اين دارو توام بوده اند، مشاهده نشده است.استروژن وپروژستين داروهاي ضد بارداري خوراکي وساير هورمونهاي مصرف شده در سه ماهه اول حاملگي مسئول نقايص بدو تولد متعددي شناخته شده اند اما مطالعات انجام شده هيچ گونه اثر تراتوژنيسيته اي را در مورد اين دارو ها اثبات نکرده است.مطالعه 2754 کودک متولد شده از مادران پس از خونريزي در سه ماهه اول ، مويد آن است که هيچ گونه افزايش خطري در زمان مصرف پروژستين در سه ماهه اول وجود ندارد. يک گروه محقق 1608 نوزاد که در معرض پروژستوژن ها (نظير مدروکسي پروژسترون استات، 17-آلفاهيدروکسي پروژسترون کاپروآت) قرار گرفته بودند و1147 نوزاد از مادراني که دارو مصرف نکرده بودند، را مطالعه نمودند. هيچ تفاوتي از نظر ميزان بروز آنومالي در سيستم هاي مختلف آنا توميک ، بين دو گروه يافت نشد. درcollaborative perinatal project در 162 نوزاد که در معرض 17- آلفاهيدروکسي پروژسترون کاپروات (Delalutin)قرار گرفته بودند يا در 253 نوزادي که در معرض پروژسترون قرار داشتند، هيچ مدرکي مبني بر تراتوژنيسيته يافت نشد. چنين به نظر ميرسد که مصرف خوراکي پروژستين ها در سه ماهه نخست بارداري خطر اندکي داشته يا بي خطر است. به علت اختلاف در مسايل پزشکي قانوني در مناطق مختلف و وجود نقايص در متون پزشکي در اين زمينه ، عاقلانه است که قبل از تجويز اين دارو ها در بيماران مبتلا به آمنوره ، يک آزمايش حساس از نظر حاملگي انجام شود.آندروژنها آندروژنها ممکن است سبب بروز صفات مردانه در يک جنين مونث در حال تکامل شوند. مصرف عوامل پروژستيني - تقريباًهميشه مشتقات تستوسترون - قبل از هفته 13 حاملگي مي تواند باعث کليتورومگالي يا اتصال لبياها شود. گزارش شده است که تجويز اشتباهي دانازول با دوز 800mg/day در طي هفته هاي 10 تا 12 بارداري باعث بزرگي متوسط کليتوريس واتصال لابيا ها مي شود.اسپرم کش ها افزايش خطر تولد نوزاد غير طبيعي از مادراني که جهت جلوگيري از بارداري از اسپرم استفاده مي کنند اثبات نشده است. جوامع علمي پزشکي بر اين نکته توافق دارند که مصرف اسپرم کش هاي واژينال بلافاصله قبل يا در طي حاملگي خطر مالفورماسيون را افزايش نمي دهد.قرارگيري در معرض داروهاي عمومي مصرف سيگار مصرف سيگار عامل کاهش وزن زمان تولد وافزايش پره ماچوريتي است. در صد بيشتري از سقطهاي که در مادران سيگاري رخ مي دهند، با کاريوتيپ نرمال همراهند ونسبت به سقط هايي که جنين ناهنجاري کروموزومي دارد، ديرتر اتفاق مي افتند. خطر جدا شدن جفت ، جفت سر راهي وپارگي زودرس وطولاني پرده ها با مصرف سيگار افزايش مي يابد. ريسک بروز اين مشکلات ومرگ پري ناتال با تعداد سيگارهايي که کشيده ميشود ارتباط دارد. قطع مصرف سيگار يا کاهش تعداد سيگارهايي که در طي بارداري مصرف مي شوند، مي توانند از خطرايجاد درگيري ومشکلات مرگ ومير پري ناتال بخصوص در زناني که به علت ساير مسايل نيز در وضعيت پر خطر هستند، بکاهند. يک رابطه مثبت بين سيگار کشيدن وبروز سندرم مرگ ناگهاني شيرخواران وجود دارد. در اين مورد، براي ما امکان ندارد که بين اثرات سيگار کشيدن مادر در حين بارداري وپس از ختم بارداري افتراق قايل شويم، اما اين امکان وجود دارد که هر دو در افزايش ريسک جنين نقش داشته باشند.الکل سندرم جنين الکلي در فرزندان مادراني که بطور مزمن الکل مي نوشند ديده مي شود وشامل عقب ماندگي جسمي قابل مشاهده که قبل از زايمان شروع شده وپس از تولد ادامه مي يابد، است. گروه تحقيق در مورد جنين الکلي در انجمن بررسي الکليسم، معيارهاي مشخصي را براي تشخيص وضع نموده است. حداقل يک خصوصيت از هر کدام از سه گروه بايد تواماً وجود داشته باشد تا تشخيص سندرم بر اساس معيارها معتبر باشد.1- عقب ماندگي رشد قبل يا بعد از تولد.2- آنومالي هاي صورت شامل شکاف هاي کوچک در پلک ها، فيلتروم غير واضح يا عدم وجود فيلتروم، چين هاي اپيکانتوس، پل بيني صاف، کوتاهي ودرازي بيني، نازک بودن لب بالايي، گوش هاي پايين قرار گرفته غير هم سطح ونقص تکاملي بخش مياني صورت است.3- اختلال عملکرد سيستم عصبي مرکزي شامل ميکروسفالي، درجات مختلف عقب ماندگي ذهني يا ساير شواهد تکاملي عصبي - رفتاري غير طبيعي مثل اختلال کاهش تمرکز وبيش فعاليتي همراه با عدم توجه (ADHD) است.هيچ کدام از اين نکات به تنهايي براي اثبات تماس جنين با الکل ، پاتوگنومونيک نيستند. آنوماليهاي منفرد، غير اختصاصي هستند وممکن است حتي در غياب مصرف مشروب توسط مادر نيز ديده شوند. دلايل محکم به نفع اين تشخيص وجود سابقه مصرف زياد مشروب توسط مادر در طي دوران بارداري است.در يک بررسي 23 زن که بطور طولاني مدت الکل مي نوشيده اند با 46 مورد شاهد منطبق ونتايج بارداري در اين دو گروه با يکديگر مقايسه شد. در مادران الکلي ، مرگ ومير پري ناتال 8 بار شايع تر بود. عقب ماندگي رشد ، ميکروسفالي وبهره هوشي پايين تر از 80 بطور قابل ملاحظه اي در فرزندان مادران الکلي نسبت به گروه شاهد ، بيشتر بود. کلاً نتايج غير طبيعي در 43% فرزندان مادران الکلي و2% گروه کنترل ديده شد.در تحقيق ديگري خطرات مصرف مقادير کمتر الکل به اين ترتيب ذکر شده اند: 9% از نوزادان متولد شده از کساني که اصلاً مشروب نمي نوشند يا به ندرت مي نوشند در گروه داراي بعضي ابنورماليتي ها طبقه بندي شدند و 14% از نوزادان کساني که به مقدار متوسط مشروب مي خوردند غير طبيعي بودند ،که از نظر آماري تفاوت چشمگيري بين اين دو گروه وجود ندارد. در مشروبخواران قهار(مصرف متوسط روزانه3oz يا بيشتر از ليکور 100 درجه)، 32% نوزادان واجد آنومالي بودند. بطور کلي اگر آنومالي هايي مثل کاهش رشد و معاينات نورولوژيک غير طبيعي را در نظر بگيريم، 71% نوزادان زنان مشروبخوار که ميزان زيادي الکل مصرف مي کنند غير طبيعي بودند که اين مقدار تقريباً دو برابر شيوع ابنورماليتي در گروه مشروبخواران متوسط يا کساني است که به ندرت مشروب مي نوشند. در اين تحقيق روشن شد که اگر مشروب از سقف 45 ميلي ليتر اتانل (معدل سه گيلاس) در روز تجاوز نکند، افزايش شيوع ابنورماليتي رخ نخواهد داد. بطور کلي فراواني يافته هاي غير طبيعي بين فرزندان زناني که مصرف روزانه مشروب در آنها کمتر از يک يا 2-1 بار مشروب خوردن در روز باشد وافرادي که اصلاً مشروب نمي نوشند، بطور چشمگيري تفاوت ندارد. مافورماسيون هاي سيستم ادراري تناسلي با افزايش مصرف الکل افزايش مي يابند واين احتمال همچنان پابرجاست که هيچ سطحايمني از نوشيدن مشروب براي وقوع بعضي مالفورماسيونها وجود ندارد. شرابخواري بيش از حد هم چنان خطري عمده براي نوزاد به حساب آمده وکاهش مصرف حتي در اواسط بارداري به نفع نوزاد است. مصرف اتفاقي مشروب در طي حاملگي هيچ خطر شناخته شده اي ندارد،اما سطح ايمني قابل قبولي در مورد نوشيدن مشروبات الکلي تعريف نشده است.کافئين هيچ مدرکي از تراتوژن بودن کافئين در انسان وجود ندارد .collaborative perinatal projectهيچ افزايشي در شيوع نقايص مادرزادي در 5773زن مصرف کننده کافئين در طي بارداري که اغلب با استفاده از درمانهاي ضد درد توام بوده است را نشان نمي دهد .کارآزماييهاي غير شاهد دار در اولين حاملگي پيشنهاد مي کنند که مصرف زياد کافئين با افزايش مخاطرات حاملگي نظير وزن کم نوزاد در زمان تولد (LBW)،سقط خودبخودي ،نارسي و مرده زايي ،همراه است .اما اين مطالعات از نظر مصرف توام تنباکو و الکل کنترل نشده اند .در يک تحقيق آينده نگر ديگر از نظر سيگار کشيدن ،ساير عادات ،خصوصيات مردم شناسي (demographic)و تارخچه پزشکي کنترل شده بود هيچ رابطه اي بين وزن کم زمان تولد (LBW)يا حاملگي کوتاه مدت وزن کم موقع تولد (کمتر از 2500grدر سن بيشتر از هفته 36بارداري )و مصرف کافئين بيشتر از 300mgروزانه مشاهده شد .مصرف توام کافئين و سيگار ممکن است خطر وقوع وزن کم موقع تولد (LBW)را افزايش دهد .مصرف قهوه توسط مادر ،جذب آهن را کم مي کند و ممکن است باعث افزايش شانس بروز آنمي شود آسپارتام آسپارتام (Nutrasweet)به سه ماده متابوليزه مي شود .اسيد آسپارتيک ،متانول و فنيل آلاتين ،اسيد آسپارتيک نمي تواند به سهولت از جفت عبور کند .مقذار متانول حاصل از يمک نوشيدني شيرين شده با اسپارتام عموماً کمتر از مقداري است که در آب ميوه ها منابع غذاي طبيعي يافت مي شود .فنيل آلانين در سمت جنيني جفت تغليظ مي شود .سطوح خوني بالاي طولاني مدت فنيل آلانين در جنين مادر مبتلا به فنيل کتونوري (PKU)،با عقب ماندگي ذهني نوزاد همراه است .اما وقتي زني در طي حاملگي آسپارتام حتي در مقادير بالا مصرف کند ،سطوح فنيل آلانين در خون بسيار پايين تر از سطوح نوروتوکسيکي است که در مادران مبتلا بهPKUهستند و سطح سرمي آنها بسيار پايين تر از سطوح همراهي کننده با عقب ماندگي ذهني است ،ديده شده است .غير محتمل است که مصرف آسپارتام در طي باروري باعث بروز مشکلات جنيني شود .مخدرها اختلالات قاعدگي بخصوص آمنوره اگر چه در اثر مصرف متادون ديده نشده ولي در مصرف کنندگان هرويين شايع است .هدف از دوز نگهدارنده متادون رساندن بيمار به سطحي است که حداکثر 40-20روزانه از آن مصرف کند .اين دوز بايد در هر مورد ،براي به حداقل رساندن مصرف مکمل هاي دارويي ممنوعه در سطح کافي محاسبه شود ،زيرا داروهاي ممنوعه براي نوزاد خطرات بيشتري نسبت به دوزهاي بالاتر متادون مورد نياز بيمار دارند .به اين علت که همراهي ميان افزايش مخاطرات جنيني ومرگ داخل رحمي جنين منتسب به علايم محروميت داخل رحمي جنين است .مداخله در ميزان مصرف مواد مخدر در طي سه ماهه سوم در زني که روي دوز نگهدارنده متادون است ،نبايد انجام شود .از آنجايي که تدابير مربوط به مواد مخدر در طي حاملگي نياز به يک زمينه محيطي اجتماعي ،تغذيه اي ،آموزشي و رواني دارد ،مي توان بيماران را به بهترين نحو به برنامه هاي اختصاصي ادره نمود .نوزاد فرد معتاد به مواد مخدر در خطر افزايش سقط ،نارس بودن و کاهش رشد داخل رحمي (IUGR) است .علايم محروميت بايد به دقت در دوره نوزادي مورد پايش قرار گيرند .ماري جوانا هيچ شاهدي بر تراتوژن بودن ماري جوانا در طي حاملگي در دست نيست .در يک مطالعه گذشته نگر روي 35زن باردار که ماري جوانا مصرف مي کردند ،در نوزادان متولد شده رنگ پذيري مکونيوم به نحو قابل ملاحظه اي (75%)بيشتر از افرادي بود که ماري جوانا مصرف نمي کردند (25%)،اما مصرف کنندگان در مقايسه با گروه شاهد از طبقات اجتماعي اقتصادي پايين تري ،بودند .بسياري از نتايج ناخوشايند حاملگي بسيار شايع از آن هستند که اجازه مقايسه قابل اطمينان بين دو گروه را فراهم آورند.در قرن نوزدهم ،حشيش به عنوان يک تحريک کننده فعاليت رحم گزارش شد و براي تسريع زايمان بکار گرفته شد.در يک بررسي 89% مصرف کنندگان ماري جوانا ،افزايش بروز زايمان تسريع شده (کل مدت زايمان کمتر از 3ساعت )در مقايسه با 3%در گروه شاهد را نشان دادند .در يک جمعيت ديگر شامل گروه مصرف کننده شاهد (19بيمار از هر گروه )که از نظر شرايط طبي عمومي ،زمينه اخلاقي ،عادات تغذيه اي و مصرف تنباکو مشابه بودند ،وجود اين اختلاف اثبات نشد .در گروهي مشابه بيماران مذکور ،متوسط مصرف ماري جواناي هفتگي شش بار يا بيشتر در طي حاملگي با کاهش 0/8هفته اي در طول دوره حاملگي همراه بود .اما کاهش در وزن زمان تولد ديده نشد .در يک بررسي چنين پيشنهاد شد که متوسط کاهش 79گرمي در وزن زمان تولد در افراد مصرف کننده ماري جوانا زماني که ارزيابي هاي ادراري ماده مورد نظر انجام شده باشند نسبت به زماني که خود فرد گزارش مصرف را مي دهد ،ديده مي شود .کوکايين کوکايين يک محرک CNSاست و اثرات بي حسي موضعي و منقبض کننده عروقي قابل توجه دارد .مطالعه در مورد مصرف کوکايين ،بطور پيوسته ارتباط آن را با جداشدگي جفت نشان داده اند .شواهد کمتري در مورد ارتباط بين مصرف کوکايين و سقط خود بخودي ،نارس بودن ،نوزادان مبتلا به SGA،ميکروسفالي و افزايش فشار خون القاءشده در اثر حاملگي ،در دست است زيرا اين خطرات با سوگرايي گزارش دهي و متغيرهاي اجتماعي -اقتصادي مخدوش مي شوند .مطالعات بسياري مطرح کننده اين مسئله اند که افزايش در خطر بروز آنوماليهاي مادرزادي پس از مصرف کوکايين در طي سه ماهه اول حاملگي ،وجود دارد .در يک بررسي ميزان بروز مالفورماسوين در فرزندان افراد مصرف کننده کوکايين 10% ،در افرادي که از چند ماده مخدر استفاده مي کردند 9/5% و در گروه 2% بود .به نظر مي رسد اين خطر ،خصوصاً در مورد نقايص ادراري چشمگير تر باشد .ظاهر ديس مورفيک وابنورماليتي هاي عصبي رفتاري نيز مشاهده شده اند .کوکايين علاوه بر اين که سبب آنوماليهاي مادرزادي در سه ماهه اول بارداري مي شود ،مي تواند در نتيجه عدم کفايت عروقي احتمالي ،سبب مرگ جنين نيز گردد .انفارکتوس روده همراه با آترزي غير معمول در ايلئوم و سوراخ شدن روده نيز اتفاق افتاده است .انفارکتوس اندام منجر به از دست دادن انگشتان با الگوي متفاوت نسبت به آنچه در آنوماليهاي معمول در اندام ها ديده مي شود ،مي گردد .خونريزي هاي داخل رحمي در سيستم عصبي مرکزي مي توانند باعث ايجاد کيست هاي پرنسفالي شوند .مصرف دارو در طي شير دهي داروهاي بسياري در مقادير پايين در شير شناسايي مي شود که معمولاً اهميت باليني مشخصي در نوزاد ندارند ،ميزان انتقال دارو به شير ،بستگي به حلاليت در چربي ،وزن مولکولي ، درجه اتصال به پروتئين ،درجه يونيزه شدن دارو و وجود يا عدم وجود ترشح فعال دارو دارد .مولکولهاي غير يونيزه با وزن مولکولي کم مثل اتانل به راحتي موارد شير مي شوند .اگر مادر در حالت هاي غير معمول مثل افزايش دوز مصرف دارويي يا کاهش عملکرد کليوي ،غلظت خوني بالايي داشته باشد ،داروها با غلظت بالاتر در شير ظاهر مي شوند .در مادران شيرده بايد از حداقل دوز موثر از هر دارويي که براي درمان ضروري است ،استفاده شود .مقدار دارو در شير نسبت متغيري از سطح خوني مادر است که خود با دوز خوراکي مصرف شده توسط مادر متناسب است .دوز نوزاد معمولاً2-1%دوز متوسط مادر و زير سطوح درماني است .معمولاً اين مقدار بسيار جزيي تر از آن است که اثرات نامطلوب آن بتوانند ظاهر شوند .اما در مورد داروهاي سمي ، هر گونه قرار گيري در معرض دارو ممکن است نانمناسب باشد .اثرات دراز مدت دوزهاي پايين داروها هنوز در دست بررسي اند .داروها در نوزاداني که سيستم آنزيمي يا بالغ دارند ،بسيار آهسته تر حذف مي شوند .فوايد شيردهي به خوبي شناخته شده اند و خطر قرار گرفتن در معرض دارو بايد در مقايسه با اين فوايد ،مورد سنجش قرار گيرند .بخوبي اثبات شده است که در روزهاي اول پس از زايمان و قبل از شروع شيردهي ،نوزاد تنها مقادير اندکي آغوز دريافت مي کند و مقدار بسيار کمي دارو در اين زمان در شير ترشح مي شود .پزشک بايد با توضيح اين مطلب که ضد دردها يا ساير داروهاي مصرفي در زمان جراحي هيچ اثر سوءشناخته شده اي روي نوزاد ندارند ،با ترس بيماري که مورد عمل سزارين قرار گرفته است ،مقابله مي شوند دانش کافي در مورد فارماکوکينتيک دارو در شير مي تواند دوز داروي رسيده به نوزاد را به حداقل برساند .به عنوان مثال اگر نوزاد دفعات کمتري در طي شب شير بخورد ،يک دوز مشابه پس از شيرهي ، ميزان قرار گرفتن نوزاد در معرض دارو را کم مي کند .بطور طبيعي دارو بايد پس از زمان شير دادن به نوزاد ،مصرف شود .داروهاي ممنوع در شيردهي آکادمي آمريکايي متخصصين اطفال داروهاي مصرفي در دوران شير دهي را بررسي کرده و داروها را به ترتيبي که در بخش هاي بعد آمده ،دسته بندي کرده است .داروهايي مثل آمفتامين ها ،کوکايين ،هرويين ،ماري جوانا ،فن سيکليدين و نيکوتين در طي شير دهي کنتراند يکه اند .عوامل سيتوتوکسيک عوامل سيتوتوکسيک که در شيمي در ماني سرطان ها استفاده مي شوند ،مي توانند باعث سرکوب ايمني در نوزاد گردند ،البته اطلاعات در مورد اين داروها محدود است .خطر بالقوه اين دارها احتمالاً به فوايد ادامه شيردهي مي چربد .پس از مصرف خوراکي متوترکسات در يک بيمار شيرده مبتلا به کوريوکارسينوما ،دارو در مقادير کم اما قابل سنجش در شير يافت شده است .اکثر مادران مي توانند نوزاد را در معرض اين داروها قرار ندهند ،اما در محيط هايي که در آنها آموزش و تمرين کافي در باره تغذيه با بطري وجود ندارد و مشکلات فرهنگي عملي ديده مي شود ،درمان با اين قبيل داروها به تنهايي کنترانديکاسيوني براي ادامه شيردهي نيست .بروموکريپتين بروموکريپتين يک مشتق آلکالوييدي ارگوت است .از آنجايي که بروموکريپتين اثر مهاري شير دهي دارد ،بايد از مصرف آن اجتناب شود .اما در يک گزارش مادري که براي درمان تومور هيپوفيز 5mgبروموکريپتين مصرف مي کرده ،توان ادامه شيردهي را داشته است .ارگوتامين مصرف ارگوتامين در دوزهاي درماني ميگرن با بروز تهوع ،استفراغ ،اسهال و تشنج در نوزاد همراه است و بايد از مصرف آن پرهيز شود .اما اگر يک بيمار در دوره پس از زايمان براي تحريک انقباض رحم نياز به ارگوت داشته باشد ،کنترانديکاسيوني براي شير دهي وجود ندارد.موارد دارويي راديواکتيو به منظور کسب اطمينان از عدم وجود راديواکتيويته قابل شناسايي در شير ،مصرف داروهاي راديواکتيو نياز به دوره هاي متغيري از قطع شير دهي دارند .زمان استاندارد براي حذف گاليوم 2،67هفته ؛براي يد 2،131تا 14روز ؛براي سديم راديواکتيو 4روز؛و براي تکنسيوم 24،99ساعت تا 3روز است .ممکن است لازم باشد براي اطمينان ،شير قبل از شروع مجدد شيردهي از نظر راديواکتيويته آزمايش شود .داروهايي که اثرات آنها در دوران شير دهي شناخته نشده ولي بايد مورد توجه قرار گيرند .در مورد داروهاي روانپزشکي شامل ضداضطرابها ،ضد افسردگي ها و ضدسايکوزها اگر در زني شيرده به مدت طولاني تجويز شده باشند ،بايد دقت شود .اثرات دوزهاي حتي اندک روي سيستم عصبي در حال تکامل ناشناخته است .فلوکستين (Prozac)در مقادير کم در شير ترشح مي شود .براي درمان با مترونيد ازول ،يک دوز منفرد ارجح است .مادر بايد شيردهي را 12تا 24ساعت قطع کند تا دارو امکان حذف شدن را بيابد .داروهايي که بطور معمول با شيردهي سازگارند مخدرها ،خواب آورها و ضدتشنج ها هيچ مدرکي مبني بر اثرات جانبي سوءروي نوزاد در زمان شير دهي توام با مصرف اکثر داروهاي خواب آور ،ضد دردهاي مخدر و ضد تشنج ها وجود ندارد .بايد به بيمار اطمينان داده شود که مصرف دوزهاي معمول کاربامازپين ،فني توئين ،سولفات منيزيم ،کديين ،آلفاپرودين (Nisentil)مورفين و مپريدين ،هيچ اثر سوءآشکاري روي کودک شير خوار ندارند .دليل اين امر آن است که دوز قابل شناسايي دارو در شير تقريباً 2-1درصد دوز مادري بوده ،لذا آنقدر اندک است که اثر فارماکولوژيک چشمگيري ندارد .در مورد ديازپام ،نسبت دارو در شير نسبت به پلاسما 68%است .در 2بيمار که طي شير دهي کاربامازپين مصرف مي کردند ،غلظت دارو در شير در هفته 4و5پس از زايمان مشابه و در حد 60% سطح سرمي مادر بود و هيچ اثر سويي در نوزادان ديده نشد .در مطالعاتي که در آنها سطح فنوباربيتال و فني توئين اندازه گيري شد ،تنها مقدار اندکي از دارو در شير قابل شناسايي بود .از آنجايي که فنوباربيتال و ديازپام به آهستگي از بدن نوزاد حذف مي شوند ،تجمع دارو ممکن است رخ دهد .زماني که مادر باربيتوراتها يا بنزوديازپين استفاده مي کند خواب آلودگي نوزاد بايد توسط مادر مورد بررسي قرار گيرد .به نظر نمي رسد که کاربامازپين سبب بروز اثر تجمعي شود .در 15بيماري که به علت پره اکلامپسي ،سولفات منيزيوم وريدي با دوز 1g/hrبه مدت 24ساعت پس از وضع حمل دريافت کرده بودند ،سطح منيزيوم در شير در مقايسه با 48g?/mlدر گروه شاهد معادل 64g?/mlبود .سطح کلسيم شير تحت تاثير درمان با سولفات قرار نمي گيرد .ضد دردها آسپرين با مقادير اندک به شير منتقل مي شود .اسيدها بطور اوليه از فرم يونيزه خارج مي شوند و از آنجايي که انتقال آنها از پلاسما به شير مطلوب نيست ،ساليسيلاتها معمولاً در غلظت هاي پايين در شير يافت مي شوند .خطر اين داروها وابسته به دوزهاي بالاتر از مصرف 16قرص 300ميلي گرمي روزانه توسط مادر ،است ؛در اين سطح نوزاد ممکن است به سطح سرمي کافي براي تاثير بر تجمع پلاکتي برسد .هيچ شاهدي به نفع وجود اثرات زيانبار استامينوفن وجود ندارد .در يک بررسي ،3ميلي گرم /دسي ليتر استامينوفن در شيرگزارش شد .در بيماري که به قصد خودکشي پروپوکسي فن مصرف کرده بود ،سطح دارو در شير به 1/2سطحي سرمي رسيد .اگر مادر مداوم از حداکثر دوزپروپوکسي فن استفاده کند ،از نظر تئوريک نوزاد تا 1mgدارو در روز دريافت مي کند .يک نوزاد شير خوار که مادرش هر 4ساعت پروپوکسي فن مصرف مي کرد ،تون عضلاني شل (يا ضعيف poor)داشت .آنتي هيستامين و فنوتيازين ها اگر چه مطالعه درباره اين داروها چندان گسترده نبوده ليکن هيچ اثر مضري براي آنتي هيستامين ها يا فنوتيازين ها مشاده نشده است و به نظر نمي رسد که اين داروها روي ميزان شيردهي اثر بگذارند .از ضد احتقانها در زني که در توليد شير به ميزان کافي مشکل دارد ،بايد اجتناب نمود .داروهاي ضد فشار خون پس ازمصرف يک دوز 500ميلي گرمي منفرد خوراکي کلروتيازيد ،هيچ دارويي با حساسيت حدود1 ?g/ml روش سنجش در شير قابل سنجش نبود .در مادري که روزانه 50mgهيدروکلروتيازيد مصرف مي کرد ،حداکثر غلظت دارو در شير حدود 25%سطح خوني مادر بود .دارو در سرم نوزادان شيرخوار قابل شناسايي نبود و سطح الکتروليتهاي نوزاد طبيعي بودند .ديورتيکهاي تيازيدي ممکن است توليد شير را در ماه اول شيردهي کاهش دهند .پروپرانولول به داخل شير ترشح مي شود و پس از مصرف يک دوز منفرد 40ميلي گرمي غلظت آن در شير به کمتر از 40%حداکثر غلظت پلاسمايي مي رسد .در بيماري که 4بار در روز و هر بار 40mg پروپرانولول دريافت مي کرد ،غلظت پلاسمايي و غلظت دارو در شير 3ساعت پس از مصرف به حداکثر مي رسيد و حداکثر غلظت در شير به 42?g/mlيعني 64%غلظت پلاسمايي دارو بالغ مي شد.پس از يک رژيم 30روزه 240?gدر روز پروپرانولول ،غلظت دارو قبل از مصرف و 3ساغت پس از مصرف شير ،به ترتيب عبارت بودند از 26و 64g/ml?.نوزادي که در روز 500mlشير مي خورد و مادرش روزانه 160mgدارو مصرف مي کند ماکزيمم 21?gدر 24ساعت و در مادري که روزانه 240mgدارو دريافت مي کند ،ماکزيمم 32؟gدارو مي گيرد .اين مسئله مي تواند غلظتي حدود 1%دوز درماني در نوزاد ايجاد کند .احتمال اين که اين مقدار دارو اثر سويي بر نوزاد داشته باشد ،اندک است .آنتولول در شير تا 3برابر غلظت پلاسمايي تغليظ مي شود .اما غلظت پلاسمايي در نوزاد پس از حداکثر ميزان مصرف کمتر از 10?g/mlاست که هيچ اثر جانبي در نوزاد بر جاي نمي گذارد .دوز کلي دريافتي توسط نوزاد 1%دوز درماني مادر است .غلظت کلوئيدين در شير تقريباً دو برابر شطح سرمي مادر مي باشد .پارامترهاي نورولوژيک و آزمايشگاهي در نوزادان مادران درمان شده با کلوئيدين و مادراني که دارو مصرف نمي کردند ،مشابه بود .ضدانعقادها اغلب زناني که نياز به دريافت داروهاي ضد انعقادي دارند ،قادرند تا بدون مشکلي به شير دادن نوزادان شان ادامه دهند .هپارين نمي تواند به داخل شير ترشح شود و اگر از راه خوراکي تجويز شود فعاليت خود را در شير از دست خواهد داد.وارفارين با دوز درماني 12mg/day- و5در سه بيمار با غلظت پلاسمايي 0/5تا 2/0ميکروگرم در ميلي ليتر ،با آزمايشي با حساسيت 0/025?g/mlبررسي و هيچ وارفاريني در شير يا پلاسماي نوزادان يافت نشد.علت اين مسئله شايد اسن باشد که 98%وارفارين با پروتئين باند مي شود .در مقادير حداکثر ،يک ليتر شير مي تواند حاوي 20?gدارو باشد .اين مقدار ناچيز نمي تواند اثر ضد انعقادي ايجاد کند .در يک گزارش ديگر ثابت شد که وارفارين تنها با دوزهاي کم اهميت در شير ظاهر مي شود .با پايش دقيق زمان پروترومبين مادر که دوزاژ دارو را در حداقل ممکن حفظ مي کند و مانيتور دقيق زمان پروترومبين نوزاد براي حصول اطمينان از عدم تجمع دارو ،وارفارين مي تواند بطور ايمن در مادران شيده مصرف شود .در طي تجويز خوراکي ضدانعقاد بيس هيدروکسي کومارين (DICUMAROL)به 125مادر شيرده ،هيچ اثري در زمان پروترومبين نوزاد و هيچ مورد خونريزي مشاهده نشد .اين سطح ايمني نبايد براي تمام داروهاي ضد انعقادي خوراکي تعميم داده شود .در يک مورد که يک مادر شيرده داروي فنين ديون -که در آمريکا مصرف نمي شود -گرفته بود ،نوزاد وي در سن 5هفتگي عمل جراحي ترميم فتق اينگوينال را تحمل کرد .البته نوزاد دچار يک هماتوم بزرگ شد و زمان پروترومبين افزايش يافته داشت .کورتيکواستروئيدها در يک بيمار نيازمند به درمان کورتيکواستروئيدها ،نمونه شير 2ساعت پس از مصرف خوراکي 10mgپردنيزولون اخذ شد .سطح پردنيزولون در شير 0/1؟g/100mlو سطح پردنيزون 2/67?g/100/mlبود .نوزادي که يک ليتر شير مي خورد ،2/68?gاز اين دو استروئيد مي گيرد و بنظر نمي رسد که ايم مقدار اثر زيان آور بر نوزاد داشته باشد .Mackenzieو همکارانش يا خوراندن 5mgپردنيزولون رايواکتيو به 7بيمار ،در طي 60ساعت بعي ،مقدار قابل اغماضي معادل 0/14%از دارو را در شير يافتند .شير دهي در مادر تحت درمان کورتيکواستروئيدها کنترانديکه نيست .حتي با مصرف دوز80mg/day،به نوزاد شيرخوار کمتر از 1%%دوز مي رسد که کمتر از 10%کورتيزول اندوژن خود نوزاد است.ديگوکسين پس از مصرف 0/25mgديگوکسين توسط مادر ،پيک سطح دارو در شير به 1ng/ml-0/6مي رسد و نسبت غلظت داروي شير به پلاسما در طي 4ساعت به 0/9-0/8بالغ مي شود .به علت اتصال قابل ملاحظه دارو به پروئتين هاي مادر ،مقدار دارو در شير اندک است .در طول 24ساعت نوزاد حدود 1%دوز مادر را درافت مي کند .اثر سويي از اين دارو در نوزادان شيرخوار گزارش نشده است .آنتي بيوتيکها مشتقات پني سيلين در مادران شيرده ايمن هستند .در دوزهاي معمول در مان با آمپي سيلين ،نسبت دارو در شير مادر به پلاسما کمتر از 0/2است و اثر سويي در نوزادان ديده نشده است .در افراد حساس يا در طي درمان دراز مدت ،احتمال ايجاد اسهال و کانديديازيس از نظر تئوري ايجاد نگراني مي کند .98%دي کلوگزاسيلين به پروتئين باند مي شود .اگر اين دارو در درمان عفونتهاي پستان استفاده شود ،شير را در مقادير اندک آلوده مي سازد و شيردهي مي تواند ادامه يابد .سفالوسپورين ها تنها در دوزهاي اندک در شير ظاهر مي شوند .در يک بررسي ،پس از مصرف500mgسفازولين داخل عضلاني ،سه بار در روز دارويي در شير شناسايي نشد .پس از مصرف داخل وريدي 2gسفازولين در زمان حداکثر سطح دارو 3ساعت بعد از مصرف ،مقدار 1/5g/ml?با نسبت 0/23شير به پلاسما مشاهده شد .به اين ترتيب ،نوزاد تنهادر معرض 75%%دوز مادري قرار مي گيرد .پس از مصرف تتراسيکلين در يک مادر شيرده ،رنگ گرفتن اندامها و تاخير رشد استخوان گزارش نشده است .اين امر احتمالاً به علت اتصال بالاي دارو به کلسيم و پروتئين است که ترشح آن را به داخل شير محدود مي کند .از آنجايي که مقدار موجود در شير حدود نصف سطح پلاسمايي مادر است ،مقدار تتراسيکلين آزاد در دسترس بسيار کمتر از آن است که چشمگير باشد .سولفوناميدها در مقادير اندک در شير ظاهر مي شوند و در طي شير دهي منع مصرف ندارند .اما در طي 5روز اول پس از زايمان زندگي نوزاد زودرس ،يعني زماني که هيپربيليروبينمي ممکن است مشکل ساز باشد ،بهتر است از دارو اجتناب شود زيرا امکان دارد که دارو بيلي روبين را از محل اتصال آلبوميني جدا کند .در يک مطالعه در مورد سولفاپيريدين ،دارو و متابوليتهايش با غلظت 4تا7g?/mlدر پلاسما و شير يافت شدند ،لذا نوزاد ممکن است کمتر از 1%دوز مادري را دريافت کند .در نمونه هاي ادرار نوزادان 50%دوز مصرفي ديده شدکه به نظر نمي رسد اين مقدار براي نوزاد مضر باشد .زماني که مادر هر 6ساعت 500mgسولفاسالازين (Azulfidine)دريافت مي کند ،دارو در نمونه هاي شير قابل سنجش نيست .هيچ اثر سويي روي نوزاداني که مادرانشان ايزونيازيد مصرف مي کردند ،گزارش نشده است و مصرف ايزونيازيد همراه شير دهي مجاز شمرده مي شود .بررسي غلظت آسيکلووير در يک مادر شيرده ،نسبت 3/24شير به سرم و نيمه عمر 2/8ساعت براي حذف دارو از شير را نشان داد .در مادري که روزانه 1000ميلي گرم آسيکلووير دريافت مي کند ،غلظت دارو در نوزاد بسيار پايين کمتر از 1mg/dayاست .ضد بارداري هاي خوراکي گرچه اکثر مطالعات از ترکيبات 50ميکروگرمي استفاده نموده اند .ضدبارداريهاي خوراکي ترکيبي استروژن و پروژستين منجر به سرکوب وابسته به دوز توليد شير شدند .مصرف ضد بارداري خوراکي ترکيبي استروژن و پروژستين در خلال شير دهي با دوران کوتاهتر شيردهي ،کاهش توليد شير ،کاهش وزن گيري نوزاد و کاهش ترکيب محتواي نيتروژن و پروتئين شير همراه است .اما ترکيب و حجم شير حتي بدون مصرف قرص هاي کنترل بارداري بطور قابل ملاحظه اي تغيير مي کند .اگر قرص بلافاصله پس از دوره بعد از زايمان کشروع شود ،شيردهي به سطوح پايين تري تقليل مي يابد ،لذا 3هفته پس از وضع حمل شروع دارو توصيه مي شود .در مادران مبتلا به سوءتغذيه ،وزن گيري نوزاد بايد مورد پايش قرار گيرد .به علت اين اثرات سرکوبگر ،مادر ممکن است به دليل کاهش ذخيره شير ،شيردهي بر مصرف قرص هاي کنترل بارداري داشته باشد ،مدرکي دال بر اثرات سوءدر اثر درمان وجود ندارد .مطالعات نشان مي دهد که به نوزادي که روزانه 600mgشير مادر مي خورد و مادر قرص هاي ضدبارداري خوراکي حاوي 50mgاتينيل استراديول مصرف مي کند ،روزانه 10mgاستروژن روزانه مي رسد .مقدار استراديول طبيعي رسيده به نوزادي که حجم معادلي از شير از مادر غير مصرف کننده ضدبارداري خوراکي دريافت مي کند ،در سيکلهاي تخمک گذاري ،6-3نانوم گرم و در سيکل هاي تخمک گذاري 12-6نانوم گرم تخمين زده مي شود .هيچ اثر سوءدراز مدتي روي رشد و تکامل نوزادان گزارش نشده است .شواهد نشان مي دهند که دي نرژسترل (D-norgestel)بيشتر از آنکه توسط نوزاد تجمع يابد ،متابوليزه مي شود و هيچ اثر سويي در اثر مصرف عوامل پروژستيني توسط مادر ،شناسايي نشده است .ضدبارداريهاي که تنها حاوي پروژستين هستند ،ترکيب يا حجم شير را تغيير نمي دهند و براي استفاده در مادران شيرده ايده آل هستند .الکل سطح الکل در شير مشابه سطح خوني مادر است .يک مورد گزارش از مسموميت نوزادي که مادرش در 24ساعت 750mlشراب قرمز نوشيده بود ،در دست است .اگر يک مشروبخوار که از نظر اجتماعي متوسط ارزيابي مي شود ،دو کوکتيل يا دو تا سه گيلاس شراب بنوشد و غلظت خوني الکل وي يا يه 50mg/100mlبرسد ،نوزاد شيرخوار او 52mgالکل دريافت مي کند که غلظت خوني ناچيزي ايجاد مي کند .ولي اين مقادير اندک ممکن است روي نوزاد اثر بگذارند .يک مطالعه پيشنهاد مي کند که اتانل مصرفي که در شير ظاهر مي شود اثري خفيف ولي کاملاً مضر روي تکامل سيستم حرکتي دارد ،اما روي تکامل ذهني شيرخوار اثري ندارد .مطالعه ديگري نشان داد که مصرف کوتاه مدت الکل توسط زن شيرده ،روي بوي شير اثر چشمگيري مي گذارد و در نتيجه نوزاد کمتر شير مي خورد ،که اين مقدار با غلظت الکل در شير مرتبط است .پروپيل تيوراسيل پروپيل تيوراسيل (PTU)در مقادير اندک در شير يافت شده است .اگر مادري سه نوبت در روز 200mgاز اين دارو مصرف کند ،نوزاد او روزانه 149?gدارو مي گيرد که معادل دريافت 3mgروزانه دريک فرد بالغ 70کيلويي است .يک نوزاد تا سن 5ماهگي بررسي شد و هيچ تغييري در پارامترهاي تا سن 5ماهگي بررسي شد و هيچ تغييري در پارامترهاي تيروئيد وي مثل هورمون محرک تيروئيد نشان داده نشد .مادران شيرده مصرف کننده PTUمي توانند با نظارت دقيق بر نوزاد به شيردهي ادامه دهند .کافئين حتي پس از مصرف فنجان هاي متعدد قهوه قوي توسط مادر کافئين هيچ اثر سويي روي نوزاد شيرخوار نداشته است .در مطالعه اي 6ساعت پس از مصرف قهوه ،شيرمادر حاوي 1%دوز کلي بود که براي تأثير روي نوزاد کافي نيست .در مادري که مقادير بسيار زيادي کافئين مي نوشد ،نوزاد ممکن است اثرات تحريکي کافئين مثل بي خوابي را نشان دهد .توصيه مي شود مادران شيرده مصرف خود را تا حد متوسط محدود کنند .سيگار نيکوتين مي تواند وارد شير شود ،اما اگز روزانه 20عدد سيگار کشيده شود ،به سطوح نسبتاً اندک 1%mg/100تا 5%مي رسد .به اين علت که نيکوتين به آساني توسط دستگاه گوارش نوزاد جذب نمي شود ،غير متحمل است که علايم مسموميت با نيکوتين در اثر شير دادن ايجاد شوند .نوزاد ممکن است در اثر مصرف انفعالي سيگار (passive smoking)متحمل خطراتي شود .پرتويابي پرتوتابي تشخيصي پرتوتابي تشخيصي در سطوح رايج بکار رفته ،تراتوژن نيست .قرارگيري در معرض کمتر از 5-10cGYاثر تراتوژني قابل شناسايي در انسان يا حيوان بر جاي نمي گذارد .تصوير برداري تشخيصي نوزاد را در معرض دوزهاي کوچکي از پرتو قرار مي دهد :راديوگرافي قفسه سينه مادر :0/008cGYپيلوگرام داخل وريدي :0/4cGYاسکن توموگرافي کامپيوتري (CTاسکن )،0/25cGY(در هر مقطع )سري دستگاه گوارش فوقاني (upper GI series):و0/550cGYباريم انما :1cGYاسکن تکنسيوم99:و1-30cGYاسکن تاليوم 201:و1/0cGY-0/5اگر در هر زماني از حاملگي تهيه يک فيلم X-Rayجهت تشخيص بيماري انديکاسيون داشته باشد ،نبايد هيچ ترديدي در انجام راديوگرافي نمود .ممکن است پرتويابي به جنين در مقادير اندک 2cGYبا افزايش 1/3تا 1/8برابر در خطر بروز لوکمي دوران کودکي ،در جنين هاي اشعه ديده همراه باشد .هيچ اثر نامطلوبي از سونوگرافي تشخيصي در انسان (عليرغم مطالعات زيادي که اين اثرات را تاييد مي کنند )به اثبات نرسيده است .تصوير برداري با رزونانس مغناطيسي (MRI)که هيچ پرتو يونيزاني ندارد براي ارزيابي ابنورماليتي هاي مادر و جنين در آينده کاربرد خواد يافت ،اما اين داده ها هنوز براي ارزيابي ايمني و سودمندي MRIدر حاملگي کافي نيستند .پرتو درماني تنها سطوح درماني استفاده شده پرتوها در درمان جنين تراتوژن هستند .در طي دوره قبل از مرحله لانه گزيني يعني در لقاح تا لانه گزيني ،احتمالاً نتيجه پرتو درماني بيشتر سقط خودبخودي است هرچند که ممکن است هيچ اثري مشاهده نشود .ارگانوژنز در سه ماهه اول ،حساس ترين زمان براي ايجاد آسسيب در جنين است .اثرات عمده پرتو درماني عبارتند از :ميکروسفالي و عقب مادگي ذهني يا رشدي ،اما CNS،چشم ها و سيستم خونساز در تمام طول حاملگي به اثرات پرتويابي حساس باقي مي مانند .ترمينالهاي نمايش ويديوئي در دهه 1980،يک سري از نقايص بدو تولد در نوزادان کارگراني که در معرض ترمينالهاي نمايش ويديوئي (VDT)قرا گرفته بودند ،گزارش شد .اين اثرات بدون اينکه در قالب يک سندرم ثابت بروز کنند ،از نوزاداي به نوزاد ديگر متفاوت بودند .مطالعات اپيدميولوژيک بعدي ريسک بالاتري از سقط خودبخود با نقايص بدو تولد را در کارگران ترمينالهاي مورد نظر نسبت به گروه شاهد ،نشان ندادند .چنين به نظر مي رسد که احتمالاً موارد گزارش شده ،اتفاقي باشد .پرتو X،پرتو يونيان توليد شده بوسيله (VDT)است ،اما پرتو Xمنتشر شده توسط لوله پرتو کاتد ،تماما، توسط صفحه شيشه اي جذب مي شود .مطالعات متعدد نتوانستند پرتويابي قابل اندازه گيري از (VDT)را شناسايي کنند و اين مطلب هم چنين در گروههاي که افراد درگير با(VDT)در آنها مطالعه شده بودند نيز صدق مي کند .در ميان گروهاي تحت پرتوتابي غير يونيزان ،نور و حرارت سطع شده از (VDTs)از سطوح پايين تري نسبت به محيط برخوردارند .پرتوهاي ميکروويو و فرکانس هاي راديويي ساطع شده در همان حدي هستند که توسط اکثر وسايل خانگي الکتريکي توليد مي شوند و از نظر بزرگي ،2برابر کمتر از محيط يونيزان هستند .نگراني يا تغيير در شرايط کاري زنان حامله شاغل به کار در(VDTs)لزومي ندارد .هيپوترمي مطالعات حيواني نشان داده اند که گرما مي تواند يک تراتوژن جدي باشد .بعضي مطالعات گذشته نگر در انسانها ،مي گويند که تب در سه ماهه اول حاملگي ممکن است همراه نقايص لوله عصبي و سندرم ومالفورماسيون ها باشد ،اما انجام يک کار آزمايي آينده نگر اين موضوع را اثبات نکرد .عليرغم استفاده معمول از سونا در طي حاملگي ،بروز اننسفالي در زنان فنلاندي پايين (0/32در هر 1000تولد است ).سطح تراتوژن پيشنهاد شده در مطالعات حيواني ،درجه حرارت مرکزي بالاي 38/9cاست و غير متحمل است که استفاده معمول از وان آب گرم بدن زن را تا اين حد بالا ببرد .توصيه مي شود زنان حامله در وان آب گرم 40cبه مدت کمتر از 10دقيه باقي بمانند .خلاصه نکات *ميزان بروز مالفورماسيون در نوزادان مبتلا به صرع که داروي ضد تشنج مصرف مي کنند ،دو برابر نوزاداني است که در معرض دارو قرار نگرفته اند .خطر بروز سندرم هيدانتويين جنيني کمتر از 10%است .*خطر بروز مالفورماسيون پس از قرار گرفتن در معرض ايزوتره تينوئين در محيط داخل رحمي 25%است .بعلاوه ،25%نوزادان نيز دچار عقب ماندگي ذهني هستند .ويتامين Aبه تنهايي در دوزهاي بالا مي تواند تراتوژن باشد.*مهار کننده هاي آنزيم مبدل آنزيوتانسين مي توانند باعث نارسايي کليه در سه ماهه دوم و سوم شوند که خود منجر به اليگوهيدرآمنيوس ،دفورميتي هاي کرانيوفاسيال و ريه هاي هيپوپلاستيک مي شود .*آسپرين در دوزهاي ضد درد ،عملکرد پلاکتي را مهار مي کند و زمان سيلان را طولاني مي سازد .بنابراين استفاده از ساير ضد دردها مثلاً استامينوفن در طي حاملگي ترجيح داده مي شود .*اکثر داروها در طي شيردهي ايمن هستند به اين علت که تقريباً1تا2درصد از دوز مادري ،يعني مقادير زير سطح درماني از دارو در شير ظاهر مي شود .يک استثناي قابل توجه در اين مورد ليتيوم است .

منبع:نشریه مامایی و بیماریهای زنان دنفورث