کلیات ژنتیک سرطان

[Helena.M]

مقدمه


بدن انسان بیش از یکصد تریلیون سلول دارد. به‌جز گلبول‌های قرمز خون- همه سلول‌های بدن هسته دارند که حاوی یک ترکیب ژنتیکی یا وراثتی می‌باشند. در هر یاخته سوماتیک (پیکری) بدن دارای 46 کروموزوم است که ناقل میلیون‌ها ژن هستند.

در سال 2003 به‌وسیله طرح پژوهشی ژنوم انسانی تمام ژن‌های انسان ردیف‌شناسی شدند که برای اولین بار مشخص شد که فقط 23500 ژن فعال در حدود 400000 نوع پروتئن را برای بدن می‌سازند که به‌صورت پروتئین، آنزیم، هورمون، سیتوکین، مولکول‌های گیرنده در بدن وجود دارند. این گوناگونی‌های مولکولی باعث تغییرهایی در ظاهر و داخل بدن انسان می‌شود. سرطان یک بیماری ژنتیکی است که 277 نوع بیماری را شامل می‌شود. همچنین، در محیط زیست دنیای امروز بیش از یک صدهزار نوع ترکیب‌های شیمیایی وجود دارد که تنها 35.000 تا از آنها آنالیز شده‌اند و نزدیک به 300 (سیصد) تا از آنها تولید سرطان می‌کنند و هنوز 65000 از ترکیب‌های شیمیایی باقیمانده در طبیعت آزمایش نشده‌اند.(جدول)
سرطان در نتیجه تقسیم غیرقابل کنترل سلول‌ها به‌وجود می‌آید که در اثر عوامل محیطی و اختلال‌های ژنتیکی به‌وجود می‌آید. چهار دسته از ژن‌های کلیدی که در هدایت یاخته‌های سرطانی نقش دارند، شامل ژن‌های توده‌زا (آنکوژن‌ها)، ژن‌های مهارکننده توموری، ژن‌های ترمیم‌کننده و ژن‌های مرگ، برنامه‌ریزی شده هستند. چنانچه یک جهش ژنتیکی در آنها تولید شود، یاخته‌های طبیعی از مسیر خود خارج می‌شوند و تحت‌تأثیر جریان‌های جدید قرار می‌گیرند که به‌سوی یاخته‌های سرطانی شدن پیشرفت می‌کنند. افزودن بر ترکیب‌های شیمیایی، پرتوهای آفتاب، ‌امواج کوتاه و ویروس‌ها و باکتری‌ها هم در تولید سرطان‌ها نقش مهمی را دارند. سرطان‌ها از آغاز پیدایش بشر وجود داشته‌اند،‌ولی در چند دهه اخیر، پیشرفت‌هایی در علوم پزشکی مولکولی رایانه توانسته است که نه‌تنها علل و ساز و کارهای این بیماری مهلک بررسی شوند، بلکه در تشخیص زودرس و معالجه آن عملکرد بهتری داشته باشند. در حال حاضر، بیش از 50 درصد بیماری‌های سرطانی معالجه می‌شوند، بلکه در تشخیص زودرس و معالجه آن عملکرد بهتری داشته باشند. در حال حاضر، بیش از 50 درصد بیماری‌های سرطانی معالجه می‌شوند، به‌ویژه اگر این بیماری‌ها در مراحل آغازین تشخیص داده شوند. بیماری‌های سرطانی با چند روش: جراحی، شیمی‌درمانی،‌ پرتودرمانی، ایمنودرمانی، ژن‌درمانی و یا تلفیقی از آنها معالجه می‌شوند.

بحث


سرطان یک بیماری ژنتیکی است که سرانجام زائده اثرهای عوامل محیطی است. در سال 2010، در جهان بیش از 14.000.000 نفر به سرطان دچار شدند و نزدیک به 7.000.000 یعنی 50٪ از آنها دچار مرگ شدند. از سال گذشته، سرطان از نظر مرگ و میر رتبه اول جهانی را داشته است. تا به‌حال،‌بیماری‌های قلب و عروق مقام اول داشتند. بالاترین درصد سرطان‌ها به ترتیب عبارت است از سرطان شش، سرطان معده، سرطان روده،‌ سرطان جگر، سرطان سینه در خانم‌ها و سرطان پروستات در آقایان. بالاترین عامل خطر سرطان ازدیاد سن است. هرچه سن بالاتر رود،‌خطر بیشتری وجود دارد که دچار سرطان بشویم به‌عنوان مثال؛ در 80 سالگی نزدیک به 75٪ از مردان سرطان پروستات می‌گیرند. 93٪ سرطان‌ها زائده محیط زیست است، 30٪ از دود سیگار، 35٪ از رژیم‌غذایی، 25٪ از بیماری‌های عفونتی و 10٪ از پرتوهای یونی و غیریونی سرطان‌ها به‌وسیله یک‌سری جهش‌های متوالی در ژن‌های انسان اتفاق می‌افتد و هر جهش هم تا حدی تغییرهای نوی را در سلول به‌وجود می‌آورد. ترکیب‌های شیمیایی باعث ایجاد سلول‌های سرطانی به نام کارسینوژن می‌شوند. دود سیگار نزدیک به 40 ترکیب شیمیایی سرطان‌زا دارد که بیشتر تولید سرطان شش می‌کنند. در طبیعت بیش از 100000 نوع ترکیب شیمیایی وجود دارد که به‌طور مستقیم یا غیرمستقیم اثرها و صدمه‌های خود را در سیتوپلاسم و هسته سلول‌ها وارد می‌کنند که منجربه اختلال‌های ژنتیکی می‌شود و جهش‌ها را به‌وجود می‌آورند. ویروس‌ها و باکتری‌ها و پرتوهای گوناگون هم به نوبه خود تولید سرطان‌های وراثتی می‌کنند که تعدادشان نزدیک به 7٪ کل سرطان‌ها است. بافت‌های سرطانی به 6 گروه تقسیم می‌شوند: خون، غدد لنفاوی، سارکوما (بدخیمی یاخته‌های بافت همبندی)، کارسینوما (بدخیمی یاخته‌های بافت پوششی)- سلول‌های جنینی- سلول‌های جنسی. سرطان یک بیماری است که روابط و نظم بین سلولی را مختل می‌کند و باعث نافرمانی ژن‌های حیاتی و کلیدی می‌شود. این بی‌نظمی‌های مولکولی در چرخه تقسیم سلولی اثر دارند و منجر به ناکامی در تمایز یافتن سلول‌ها می‌شوند ژن‌های کلیدی که معیوب می‌شوند و عملکرد آنها تغییر می‌کنند، به چهار گروه تقسیم می‌شوند.


1. ژن‌های توده‌زا


پروتوآنکوژن‌ها (ژن‌های توزده‌زا پیش از جهش) در حالت طبیعی مسئول تنظیم تقسیم و رشد سلول ها می‌باشند. هنگامی که جهش ژنتیکی پیدا می‌کنند، به نام آنکوژن نامگذاری می‌شوند که بیان ژنی آنها خیلی بالاست. تاکنون، بیش از یکصد نوع انکوژن شناسایی شده است. تغییرهای ژنتیکی که موجب تولید آنکوژن‌ها و اختلال‌های ژنتیکی می‌شوند،‌ عبارتند از :

1. جابجایی کروموزومی مانند ژن Bcr و ژن توزده‌زا Abl در سرطان مزمن خون
2. جهش نقطه‌ای ژن‌ها مانند ژن Ras در سرطان روده بزرگ
3. حذف ژن‌ها
4. مانند ژن Erb-B در سرطان سینه خانم‌ها
5. تقویت ژن‌ها مانند ژن N-myc در سرطان سلول‌های عصبی کودکان
6. فعالیت الحاقی ژن‌ها مانند ژن C-myc در سرطان حاد خون

سرطان مزمن خون بیشتر در سنین بالا اتفاق می‌افتد. شامل تعویض ترکیب ژنتیکی دو کروموزوم 22 و 9 می‌باشند که منجر به تولید یک بیومارکر به نام (ph1) که در 95 درصد این بیماران دیده می‌شود که به تشخیص درست نوع بیماری کمک مؤثری می‌نماید. اتصال ژن Bcr به ژن توده‌زا Abl باعث به‌وجود آمدن ترکیب جدید ژنی می‌شود که پروتئین به‌دست آمده و ساخته شده از آن ویژگی Protein Kinase را دارد. در سال 1990، شکل فضایی و سه بعدی این آنزیم مشخص و داروی Gleevec به‌وسیله سازمان دارو و غذای آمریکا تصویب شد.
این دارو به نام Gleevec یا Imatinib می‌باشد که از ترکیب شیمیایی 2-Pheny-Amino-Pyrimidine ساخته شده است. مکانیسم عمل این دارو به این روش است که به جایگاه فعال آنزیم مزبور می‌چسبد و باعث جلوگیری از فعالیت این آنزیم می‌شود که سرانجام منجر به پایان رشد سلول سرطانی می‌شود. این اولین داروی ضدسرطانی است که تنها آنزیم سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهد. این دارو همچنین روی تومورهای دستگاه گوارش و دستگاه تولید مثل هم مؤثر بوده است و آنزیم‌های تولید شده به‌وسیله ژن‌های Erb-B و Kit و EGFR را هدف قرار می‌دهد.
2. ژن‌های ترمیم‌کننده:


ژن‌های ترمیم‌کننده که به‌طور طبیعی پروتئین و آنزیم‌هایی می‌سازند که ویژگی ترمیم‌کننده ژن‌های صدمه دیده را دارند. وقتی که خودشان جه‌دار شوند، آن موقع نمی‌توانند نواقص ژن‌های دیگر را بازسازی کنند. همه ژن‌های سلول به‌طور طبیعی زیر حلمه‌های عوامل محیطی و متا و متابولیکی قرار می‌گیرند که نتیجه صدمه‌های پیاپی به این ژن‌ها نیاز مبرمی نسبت به پروتئین‌های ترمیم‌کننده پیبدا می‌کنند. تاکنون، بیش از 30 نوع پروتئین ترمیم‌کننده شناسایی شده‌اند که همگی در درست کردن نواقص ژنتیکی سلول‌ها نقش به‌سزایی را دارند. بیش از یک میلیون صدمه ژنتیکی در روز به ژن‌های هر سلول زده می‌ّود که اگر این نواقص ترمیم‌ نشوند، سلول یا سالخورده می‌شود و یا خودکشی می‌کند و یا به سرطان تبدیل می‌شود. بهترین مثال ژن ترمیم‌کننده، ژن BRCA -1 است که برروی کروموزوم 17q21 قرار دارد. این ژن، پروتئینی می‌سازد که چندین ویژگی دارد که یکی از این ویژگی‌ها قدرت درست کردن ژن‌های معیوب است. این پروتئین حاوی مولکولی Zinc Finger است که بیان ژن‌های وابسته را کنترل می‌کند پروتئین‌های BRCA -1 و RDA -1 می‌توانند شکستگی‌های دو رشته DNA را تعمیر نماید. ژن BRCA -1 در هنگام جهش داشتن به تولید و رشد سلول‌های سرطان در سینه خانم‌ها به‌صورت وراثتی نقش مؤثری دارد. ژن BRCA-2 هم که روی کروموزوم 13q14 است بیش از یک هزار جهش ژنتیکی در ژن BRCA-1 عمل می‌کند. تاکنون بیش از یک هزار جهش ژنتیکی در ژن BRCA-2 و BRCA-1 شناسایی شده است. ژن BRCA-1 در سال 1990 توسط دکت کینگ کشف و در سال 1994 کلون شد.

3. (آپوپتوز) یا خودکشی برنامه‌ریزی شده سلولی:


واپسین راه فرار از سرطانی شدن سلول‌ها، انتخاب مرگ یا خودکشی برنامه‌ریزی شده است.

در طی آپوپتوز (Apoptosis) تخریب غشای هسته و سیتوپلاسم سلول و ارگانل‌ها منجر به قطعه قطعه شدن سلول می‌شود که به سرعت به‌وسیله یاخته‌های بیگانه‌خوار (فاگوسیت) دخورده و از محیط ربوده می‌شوند. در یک انسان، به‌طور میانگین هر روز 60 بیلیون سلول با مرگ برنامه‌ریزی شده می‌میرند. ازدیاد عمل در مرگ برنامه‌ریزی شده باعث تحلیل بافت‌ها می‌شود و فقدان عمل موجب تولید سلول‌های سرطانی می‌شود. عوامل بسیاری سبب تولید این خودکشی سلولی می‌شوند. توکسین‌ها، هورمون‌ها، سیتوکین‌ها، پرتوها، گرما،‌عفونت ویروسی،‌کمبود اکسیژن،‌ محرومیت غذایی، ازدیاد غلظت کلسیم داخل سلول و نیتریک اکسیدها مهم‌ترین عوامل به‌شمار هستند. چندین ژن در تولدی مرگ برنامه‌ریزی شده نقش مهمی را ایفاء کرده‌اند. از جمله؛ 2-Bcl، p53، Bcl-XL، Bim، Bad، Bak، Bax و 1-Mcl است.
ژن 2-NCL روی کروموزوم 18q21 قرار دارد که وزن مولکولی پروتئین آن 25 کیلودالتون و طولش 239 اسید آمینه است. این پروتئین فعالیت آنزیم‌های کاسپاز را تنظیم می‌کند. این پروتئین 2-Bcl باعث رهایی Cytochrome C از میتوکندری‌ها می‌شود که منجر به فعال شدن کاسپاز 9 و سپس کاسپاز 3 می‌شود که سرانجام با خودکشی سلول پایان می‌یابد. پروتئین 2-Bcl می‌تواند هم در بقاء و هم مانع مرگ برنامه‌ریزی شده نقش بازی کند. همکاری پروتئین‌های (1-Mcl و 2-Bcl و Bcl-XL ) باعث تولید عمل ضد مرگ برنامه‌ریزی شده می‌شود. از طرف دیگر پروتئین‌های (Bax, Bak, Bad, Bim) در بقاء مرگ برنامه‌ریزی شده نقش مؤثری را بازی می‌کنند. براری جلوگیری از مرگ برنامه‌‌ریزی شده بایستی از عمل Fas و 2-Bcl جلوگیری کرد و غلظت IAPS را بالا برد. همچنین، پروتئین AKt-kinase باعث بقاء زندگی سلول‌ها می‌شود که از این روش صورت می‌گیرد.
فسفوریله شدن ژن Akt باعث جلوگیری از عمل Bax می‌شود و پروتئین Akt باعث فعال شدن مولکول IKKA می‌شود که این باعث فعالیت مولکول NF-KB می‌شود که سرانجام منجر به بیان ژن‌هایی می‌شود که ضد مرگ برنامه‌ریزی شده هستند، مانند ژن.
4. ژن‌های مهارکننده


ژن‌های مهارکننده توموری که نبودشان باعث تقسیم غیرقابل کنترل سلول‌های سرطانی می‌شود. ژن مهارکننده P53 روی کروموزوم 17p13.1 قرار دارد. طول این ژن pbs 20000 است که پروتئین به طول 393 اسید آمینه می‌سازد. ژن P53 که در سال 1993 به نام مولکول سال و ژن نگهبان شناخته شد، به‌طور طبیعی تقسیم و رشد سلول را زیر نظر کامل دارد. هنگامی که این ژن جهش پیدا می‌کند، باعث تولید یک پروتئین غیرمعمولی می‌شود که نه فقط به رفتار طبیعی خود جامه عمل نمی‌پوشاند، بلکه همه ژن‌هایی که زیر فرماندهی این پروتئین انجام وظیفه می‌کردند، طغیان خواهند کرد و یک‌سری از رابطه‌های مولکولی و بیولوژیکی تقسیم سلولی از مسیر طبیعی خود خارج می‌شود و سلول به جهت سرطانی شدن پیشروی می‌کند. روی این اصل، جهش ژن p53 در بیش از 60 درصد بافت‌های سرطانی دیده می‌شود. بیش از 35 نوع از ژن‌های مهارکننده تابه‌حال شناسایی و گزارش شده‌اند.

وظایف این پروتئین p53 در حالت طبیعی، تنظیم تقسیم سلول‌ها، خودکشی سلول‌ها، مسن شدن سلول‌ها، عروق‌سازی، تمایز یافتن سلول‌ها و متابولیسم DNA است. بیش از 26000 جهش ژنتیکی در ژن p53 گزارش شده است. بیشتر این جهش‌ها در ناحیه DNA-binding اتفاق می‌افتد که باعث می‌شود ژن‌های زیر کنترل p53 نتوانند نسخه‌برداری نمایند. همگار پروتئین p53 با دو پروتئین P2-CDK1 و CDC2 سلول‌های سرطانی را در مراحل G1 و G2 تقسیم سلولی نگه می‌دارد. پروتئین P53، هم مهارکننده و هم ارتقاء کننده سلول‌های سرطانی است.
پروتئین P53 پس از آسیب‌های ژن‌های دیگر به DNA متصل می‌شود که باعث تحریک ژن WAF1 می‌شود. این ژن،‌ پروتئین P21 را می‌سازد که به پروتئین CDK2 می‌چسبد و اجازه ورود P21 به مرحله بعدی تقسیم سلولی را نمی‌دهد. پروتئین P53 یک ترکیبی از شبکه حوادث مولکولی است که در تولید سلول‌های سرطانی نقش مهمی را بازی می‌کند. پروتئین P53 فعال از طرف ترمینال N از دو روش (از روش MAPK پروتئین و از روش ATM و ATR و LHK پروتئین) باعث فسفوریله شدن می‌شود.
وقتی کهP53 فسفوریله می‌شود، خاصیت چسبیدن به MDM2 را از دست می‌دهد. پروتئین Pint باعث دگرگونی شکل در ساختار P53 می‌شود که کمک به نبود اتصال P53 به MDM2 می‌شود.
وقتی که ژن P53 فاقد ضربه‌های محیطی است، مقدار P53 پایین می‌رود. پروتئین MDM2 به P53 می‌چسبد که از عملش جلوگیری می‌کند و آن را به سیتوپلاسم سلول انتقال می‌دهد.
عمل ضد سرطان P53 از سه مسیر انجام‌پذیر است.

1. پروتئین P53 باعث تحریک پروتئین‌های DNA-repair می‌شوند که به صدمه‌های زده شده به ژن‌ها رسیدگی می‌شود.
2. پروتئین P53 باعث تحریک مرگ برنامه‌ریزی شده می‌شود. وقتی که سلول‌های صدمه دیده غیرقابل بازسازی باشند.
3. پروتئین P53 تقسیم سلولی در مرحله S/G1 نگه می‌دارد تا فرصتی برای بازسازی باشد.

تعداد بیماری‌های سرطانی سال به سال بالاتر رفته است و این خود یک معضل پزشکی است، نه فقط از نظر بهداشت و درمان کفایت نمی‌کند، بلکه از نظر اقتصادی می‌تواند کشورها را تا مرز ورشکستگی اقتصادی پیش ببرد.

1. جمعیت جهان بالاتر رفته است.
2. سن جمعیت جهان هم بالاتر رفته است هرچه سن بالاتر شود خطر سرطان بیشتر است.
3. فناوری و رادیولوژی تشخیص بهتر در دسترس داریم.
4. آلودگی محیط زیست و نبود رعایت رژیم‌های غذایی بی‌گمان تأثیرهای منفی خود را دارد.

سرطان به‌وسیله آسیب‌های جسمانی تولید نمی‌شوند. سرطان مسری نیست. بعضی از مردم نسبت به ابتلای بدنشان به سرطان‌ها حساسترند تا دیگران. از زمانی که اولین جهش در ژن‌ها به‌وجود می‌آید تا زمانی که به یک توده سرطانی تبدیل می‌شود نزدیک به 7 سال طول می‌کشد.
در جدول 1 نمونه‌هایی از ترکیب‌های شیمیایی و باکتری‌ها و ویروس‌ها که تولید سرطان می‌کنند، مشاهده می‌شود. از پیشرفت سلول‌های سرطانی دارای یک فرمول ویژه است که کم کم در این 7 سال اتفاق می‌افتد. یاخته‌های سرطانی اینویسیو سلول‌های متاستاز شده در هر مرحله یک ژن معین توده‌زا یا ژن‌های ضدتوموری (انتی‌آنکوژن) یا ژن‌های ترمیم‌کننده می‌تواند جهش پیدا کند تا این سلول‌ها سرطانی شوند. اگر سرطان‌ها در مراحل اول تشخیص داده شوند، به‌طور کامل قابل معالجه هستند اگر در مراحل دوم تشخیص داده شوند، نزدیک به 70٪ بخت بهبودی را دارند و اگر در مراحل سوم تشخیص داده شوند، نزدیک به 30٪ بخت بهبودی را دارند و اگر سرطان تشخیص داده شود، در مرحله چهارم است که به‌طور طبیعی به بافت‌های دیگر گسترده شده است که بخت بهبودی نزدیک به 5٪ است که 5 سال ادامه زندگی داشته باشد.
از چند روش این بیمارها بهبود می‌یابند. جراحی، شیمی‌درمانی، پرتودرمانی، ایمنودرمانی، و ژن‌درمانی که همان پیوند مغز استخوان است. همه این روش‌های درمانی عوارض جانبی خود را روی دیگر بافت‌های سالم بدن دارد.
بسیاری از عوامل محیطی که تولید سرطان می‌کنند،‌ قابل پیشگیری هستند مانند؛ سیگار کشیدن، نوشابه‌های الکلی، هوای آلوده، رژیم غذایی ناسالم، عدم تحرک و بیماری‌های عفونی. در صورتی که ازدیاد سن و ژنتیک خانوادگی قابل دگرگونی و جلوگیری نیست. پژوهش‌ها در سرطان‌شناسی امروز به ما کمک کرده است که نه فقط عملکرد بیماری سرطان را بهتر بفهمیم،‌بلکه بهترین راه‌حل بهبود این بیمارها را فراهم سازیم.
نتیجه‌گیری


در سه دهه گذشته، پژوهشگران داده‌های زیادی را درباره ژن‌ها و پروتئین‌ها و نقش آنها در تولید سلول‌های طبیعی و سرطانی گزارش کرده‌اند. یکی از اکتشاف‌های مهم آنها، نقش ژن‌های جهش‌یافته در تولید سلول‌های سرطانی بوده است. عوامل محیطی که باعث جهش‌های ژنتیکی می‌شوند، در حال شناسایی هستند. با کمک روش‌های گوناگون مولکولی میکرواری و طیف سنجی جرمی می‌توان قدرت بیان ژن‌ها و پروتئین‌های معیوب را تعیین نمود. حتی پیدا کردن بیومارکرهای نوین که شاخص یک نوع سرطان هستند.

در تشخیص زودرس و بهبود به هنگام بیماری سرطان، کمک‌های شایان توجهی را می‌نماید. پس از تعیین شکل‌های فضایی پروتئین‌های معیوب، می‌توان داروهای ضد سرطان نوینی را ساخت که بتوانند سلول‌های در حال سرطانی شدن را هدف قرار بدهند و از تولید رشد آنها به سلول‌های سرطانی جلوگیری کنند. شناسایی همه عوامل محیطی و ژن‌های کلیدی یک نقشه جامعه از محیط و سلول به ما می‌دهد که بکوشیم تا زا سه روش پاکیزگی محیط زیست، ژن‌درمانی و از رشد و پیشرفت این بیماری کشنده جلوگیری نماییم.


منبع