آزمايش ژنتیکی brca1 و brca2

[Helena.M]

. BRCA1 و BRCA2 چیستند؟


سالانه بیش از 192000 زن در آمریکا مبتلا به سرطان پستان مي‌شوند. حدوداً 5 تا 10درصد این زنان، به شکل ارثی به این بیماری مبتلا مي‌شوند. تغییراتی به نام دگرگونی یا جهش‌ در برخی ژن‌ها موجب مي‌شود تا برخی زنان نسبت به سرطان پستان و دیگر گونه‌های سرطان مستعدتر شوند. تغييرات ارثی در ژن‌های BRCA1 و BRCA2 (نام اختصاری برای سرطان پستان 1 و سرطان پستان 2) در بسیاری از مبتلایان به سرطان‌های پستان و تخمدان وجود داشته است. پژوهشگران به دنبال ژن‌هاي ديگري مي‌گردند که خطر ابتلا به سرطان را در زنان افزایش مي‌دهند.
احتمال اینکه سرطان پستان و یا تخمدان مربوط به ژن‌های BRCA1 و BRCA2 باشد، در خانواده‌هایی که پیشینة چندین مورد ابتلا به سرطان پستان دارند یا موارد ابتلا به هر دو سرطان‌های پستان و تخمدان را دارند یا یک یا چند عضو در خانواده مبتلا به دو نوع سرطان اوليه (تومورهای اصلی در قسمت‌های مختلف بدن) دارند و یا از نژاد یهودی اشک نازی (Ashkenazi) هستند، از بقیه بيش‌تر است.

2. چگونه تغييرات BRCA1 و BRCA2 خطر ابتلای یک فرد به سرطان را بيش‌تر مي‌كنند؟
در صورتی‌که زني وارث ژن دگرگون شدة BRCA1 یا BRCA2 باشد، احتمال ابتلای وی به سرطان پستان و یا تخمدان، در طول زندگی‌اش به‌شدت افزایش مي‌یابد. زنانی که به شکل ارثی یکی از این ژن‌هايشان جهش يافته باشد، خطر ابتلایشان به سرطان‌های پستان و تخمدان در سنین جوانی (پیش از یائسگی) بيش‌تر مي‌شود، و اغلب چند تن از بستگان نزدیکشان نیز به این بیماری‌ها دچار هستند. خطر ابتلای این زنان به سرطان رودة بزرگ نیز افزایش مي‌یابد.
خطر ابتلا به سرطان‌های پستان و پروستات در مردانی هم که ژن جهش‌يافتة BRCA1یا BRCA2 داشته باشند افزایش مي‌یابد (به‌خصوص اگر جهش در BRCA2 اتفاق افتاده باشد). در برخی از مردان و زنان جهش در ژن BRCA2 با افزایش خطر ابتلا به لنفوم (Lymphoma)، ملانوم (Melanoma) و سرطان‌های لوزالمعده، کیسة صفرا، مجراي صفراوی (Bile Duct) و معده همراه بوده است.
بنابر برآوردهای مربوط به‌میزان خطر ابتلا به سرطان در طول زندگی، در حدود 13/2% (132 نفر از بین 1000 نفر) از زنان عادی مبتلا به سرطان پستان مي‌شوند، در حالی‌که این برآورد برای زنان كه ژن جهش‌يافتة BRCA1 وBRCA2 دارند در حدود 36 تا 85 درصد (850-360 نفر از بین 1000 نفر) بوده است. به عبارت دیگر، زنانی که ژن جهش‌يافته BRCA1 وBRCA2 دارند، 3 تا 7 برابر بيش‌تر از زنانی که فاقد اين ژن‌ها هستند دچار سرطان پستان مي‌شوند. برآوردهای ابتلا به سرطان تخمدان در طول زندگی زنان عادی نشان مي‌دهد که 1/7% (17 نفر از 1000 نفر) از آنها به سرطان تخمدان مبتلا مي‌شوند، در حالی‌که این برآورد در زنانی که ژن جهش‌يافتة BRCA1 یا BRCA2 دارند، 16 تا 60 درصد(600-160 نفر از 1000 نفر) است.
هنوز از مطالعات بلند‌مدت بر روی زنان عادی اطلاعاتی در دست نیست تا بتوان زناني را كه ژن جهش‌يافتة BRCA1 و BRCA2 دارند با زنانی که این ژن‌هایشان طبیعی است مقایسه‌ كرد. بنابراین اعداد ذکر شده تنها برآوردی از این مقایسه‌ها هستند و امکان دارد با افزایش اطلاعات و مطالعات در این زمینه تغییر كنند.
برخی از شواهد نشان مي‌دهند که الگوی سرطان میان افرادی که ژن جهش‌يافتة BRCA1 دارند و افرادی که ژن جهش‌يافتة BRCA2 دارند؛ و حتی میان افرادی که تغييرات متفاوت در یکی از این ژن‌ها دارند، تفاوتی جزئی وجود دارد. مثلاً، نتیجة یک بررسی نشان داد که تغيير در قسمت خاصی از ژن BRCA2 بيش‌تر از باقی قسمت‌های این ژن، موجب افزایش خطر ابتلا به سرطان تخمدان در زنان، و کاهش خطر ابتلا به سرطان پروستات در مردان مي‌شود.
بيش‌تر پژوهش‌های مربوط به BRCA1 و BRCA2 بر خانواده‌های بزرگی انجام شده است که تعداد زیادی از اعضای آنها مبتلا به سرطان بوده‌اند. برآوردهای مربوط به خطر ابتلا به سرطان‌های پستان و تخمدان ناشی از دگرگونی در BRCA1 و BRCA2 براساس مطالعات انجام گرفته بر این خانواده‌ها انجام شده است. از آنجاکه اعضای خانواده‌ها ژن‌ها و همین‌طور محیط زندگی مشترکي دارند، احتمال دارد که تعداد زیاد ابتلا به سرطان در این خانواده‌ها ناشی از عوامل ژنتیکی و محیطی دیگر باشد. بنابراین، معیار برآوردهای میزان خطر براساس خانواده‌هایی که تعداد زیادی از اعضایشان مبتلا به سرطان هستند، احتمالاً به طور دقیق نمایانگر میزان خطر ابتلا به سرطان در مردم عادی نيست.
3. آیا در میان گروه‌ها و نژادهای مختلف مردم، جهش‌هاي خاصی در BRCA1و BRCA2 رایج‌تر است؟
جهش‌هاي خاص در ژن‌های گروه‌های نژادی مختلف شناسایی شده است. مثلاً، پژوهشگران در مطالعاتشان بر افرادی که نژاد یهودی اشکنازی دارند، به این نتیجه رسیده اند که در حدود 2/3% (23نفر از 1000 نفر) ژن جهش‌يافتة BRCA1 یا BRCA2 دارند. این رقم حدود 5 برابر بيش‌تر از مردم عادی است. مشخص شده است در میان افرادی از نژاد اشکنازی که دچار تغيير در BRCA1 و BRCA2 هستند، سه گونة خاص جهش رایج‌تر است، دو نوع جهش در ژن BRCA1 و یک جهش در ژن BRCA2. هنوز مشخص نیست که تعداد بيش‌تر این جهش‌ها در این نژاد دلیل افزایش خطر سرطان پستان در اقوام یهودی نسبت به دیگر اقوام باشد. دیگر نژادها و اقوام جغرافیایی مانند نژاد نروژی، هلندی و مردم ایسلند نیز دچار برخی جهش‌هاي خاص در BRCA1 و BRCA2 هستند. این اطلاعات دربارة تفاوت‌های ژنتیکی میان نژادهای مختلف به مراقبين بهداشتي در تعیین مناسب‌ترین آزمایش ژنتیک کمک مي‌کند.
4. نتیجة مثبت BRCA1 یا BRCA2 به چه معناست؟
در خانواده‌ای با پیشینة ابتلا به سرطان پستان و یا تخمدان، ارزنده‌ترین اطلاعات را مي‌توان با انجام آزمایش، ابتدا بر روی فردی که مبتلا به سرطان است، به‌دست آورد. اگر مشخص شد که آن فرد ژن جهش‌يافتة BRCA1 یا BRCA2 دارد، آن دگرگونی خاص را «جهش شناخته‌شده» مي‌نامند. سپس مي‌توان اعضای دیگر خانواده را آزمایش کرد تا مشخص شود که آیا آنها هم حامل همان جهش خاص هستند یا خیر. نتیجة مثبت آزمون حاكي از این است که آن فرد جهش شناخته‌شده‌اي در BRCA1 یا BRCA2 را به ارث برده است و همانگونه که در بالا توضیح داده شد، خطر ابتلایش به برخی انواع سرطان افزایش مي‌یابد. با وجود این، نتیجة مثبت تنها اطلاعاتی از میزان خطر ابتلای فرد به سرطان مي‌دهد و ابتلای قطعی به سرطان یا زمان آن را مشخص نمي‌کند. پیش‌بینی کارایی اقدامات پزشکی ویژة آزمايش غربالگری یا پیشگیرانه نیز، در افراد دچار جهش‌هاي BRCA1 و BRCA2 امکانپذیر نیست. همة زنانی که ژن دگرگون شده را به ارث مي‌برند به سرطان پستان یا تخمدان مبتلا نمي‌شوند.
نتیجة مثبت آزمون گرفتاري‌هاي جدي بهداشتی و اجتماعی براي اعضای آن خانواده و از جمله نسل‌های آینده‌اش خواهد داشت. برخلاف بيش‌تر آزمون‌‌هاي دیگر پزشکی، نتایج آزمون‌‌هاي ژنتیکی، تنها اطلاعات مربوط به فرد مورد آزمون را در بر ندارد، بلکه اطلاعات مربوط به بستگان وی را نیز در برمي‌گيرد. چه مردان و چه زناني که ژن BRCA1 یا BRCA2 را به ارث برده‌اند، فارغ از ابتلای خودشان به سرطان، ممکن است این جهش را به پسران و دخترانشان نیز منتقل كنند. با وجود این، تمام فرزندان افرادی که ژن جهش‌يافته دارند، این تغيير را به ارث نمي‌برند.
5. نتیجة منفی آزمون BRCA1 یا BRCA2 به چه معناست؟
نتیجة منفی آزمون را با توجه به‌ عدم وجود جهشی شناخته شده در خانواده، به شکلی متفاوت تفسیر مي‌کنند. اگر عضوی از خانواده جهش شناخته‌شده‌ای در BRCA1 یا BRCA2 داشته باشد، آزمون اعضای دیگر خانواده برای بررسی اینکه همان جهش ژنتیکی را دارند یا خیر، احتمال دارد اطلاعات لازم از خطر ابتلای آنها را به سرطان در بر داشته باشد. در این صورت، اگر آزمایش عضوی از خانواده برای آن جهش شناخته‌شدة خانوادگی منفی باشد، به احتمال زیاد وی داراي استعداد ارثي ابتلا به سرطان نیست. به چنین نتیجة آزمون «منفی حقیقی» مي‌گویند. نتیجة منفی حقیقی به این معنا نیست که آن فرد به سرطان مبتلا نخواهد شد، بلکه به این معناست که خطر ابتلای وی به سرطان، با مردم عادی يكي است.
اگر در خانواده‌ای با پیشینة ابتلا به سرطان پستان و یا تخمدان، جهش شناخته‌شده‌ای در BRCA1 یا BRCA2 شناسایی‌ نشده باشد، نتیجة منفی آزمون اطلاعات مفیدی در بر نخواهد داشت. با توجه به این نتیجه نمي‌توان نظر داد که آیا در BRCA1 یا BRCA2 شخص مورد نظر جهش رخ داده و آزمون این جهش را مشخص نکرده است (منفی كاذب) و یا اینکه نتیجة آزمون، منفی حقیقی است. علاوه براین، ممکن است احتمال ابتلا به سرطان در افرادی که دچار جهش در ژن‌هایی به‌جز BRCA1 یا BRCA2 باشند بيش‌تر باشد، اما این موضوع با انجام این آزمون مشخص نمی‌شود.
6. نتیجة مبهم آزمون BRCA1 یا BRCA2 به چه معناست؟
اگر آزمون تغییراتی را در BRCA1 یا BRCA2 نشان داد که اين تغييرات همراه با ایجاد سرطان در افراد دیگر نبوده است، نتیجة آزمون آن شخص را مي‌توان مبهم یا نامشخص ارزیابی كرد. بنابر یک پژوهش،10% از زنانی که آزمایش BRCA1 و BRCA2 را انجام داده اند، دچار این جهش‌هاي ژنتیکی مبهم بوده‌اند. از آنجا که تمام انسان‌ها دچار انواع جهش‌هاي ژنتیکی مي‌شوند که خطر ابتلا به سرطان را در آنها افزایش نمي‌دهد، گاهی دقیقاً مشخص نیست که تغییری خاص بر احتمال ابتلای فرد به سرطان تأثیرگذار است یا نه. با انجام پژوهش‌های بيش‌تر و آزمون جهش BRCA1 یا BRCA2 بر افراد بیش‌تر، دانشمندان اطلاعات بيش‌تري دربارة دگرگونی‌های ژنتیکی و تأثیرشان بر احتمال ابتلا به سرطان به دست خواهند آورد.
7. در صورتي‌که نتیجة آزمون مثبت باشد، چه کاري مي‌توان انجام داد؟
افرادی که در ژن‌های BRCA1 یا BRCA2 خود، دچار جهش شده باشند، برای كاهش خطر ابتلا به سرطان به چند روش مي‌توانند عمل کنند. با وجود این، اطلاعات محدودی دربارة کارایی این روش‌ها در دست است.

• پايش (Surveillance): در صورت بروز سرطان، تشخیص هر چه زودتر آن اهمیت زیادی دارد. با انجام معاینات دقیق برای یافتن علائم سرطان شايد بتوان بیماری را در مرحلة ابتدایی تشخیص داد. روش‌های پایش سرطان پستان شامل ماموگرافی و معاینه بالینی پستان است. برخی از كارشناسان بهداشت توصیه مي‌کنند كه خود شخص پستان‌هايش را معاينه كند، اما نباید این روش پايش را جایگزین معاینه بالینی كرد. در حال حاضر، مطالعاتی بر میزان کارایی روش‌های دیگر غربالگري سرطان پستان، در زنانی که ژن جهش‌يافتة BRCA1 یا BRCA2 دارند در دست انجام است. با پايش دقیق، بسیاری از انواع سرطان را مي‌توان در مراحلی تشخیص داد که درمان در آن مرحله، موفقیت‌آمیز انجام شود.
• روش‌های پايش در مورد سرطان تخمدان شامل سونوگرافی از طريق مهبل، آزمون خون CA-125 و معاينة بالینی هستند. با پايش گاهی مي‌توان سرطان را در مراحل ابتدایی تشخیص داد، اما میزان کارایی این روش‌ها در کاهش خطر مرگ بیمار بر اثر سرطان تخمدان مشخص نیست.
• جراحی پیشگیرانه (Prophylactic Surgery): در این جراحی، به‌منظور کاهش ايجاد سرطان، تا جایی‌که امکانپذیر است، تمامی بافت‌های در معرض خطر را برمي‌دارند. با وجود این، عمل‌های جراحی مانند جراحی پیشگیرانة برداشتن پستان (برداشتن پستان‌های سالم) و برداشتن تخمدان‌ها و لوله‌های رحم (برداشتن لوله‌های رحم و تخمدان‌های سالم) تضمین‌کنندة عدم ايجاد این سرطان‌ها نیستند. به این دلیل که در این جراحی‌ها تمامی بافت‌های در معرض خطر را نمي‌توان برداشت؛ برخی از زنان حتی پس از جراحی‌های پیشگیرانه به سرطان‌های پستان، تخمدان یا کارسینوماتوز صفاق حفرة شکم (سرطانی شبیه به سرطان تخمدان) مبتلا شده‌اند.
• پرهیز از رفتارهای خطرناک (Risk Avoidance): رفتارهايي كه سبب كاهش خطر سرطان پستان مي‌شوند شامل انجام تمرين‌هاي ورزشی منظم و اجتناب از مصرف مشروبت الکلی و چربی‌های اشباع شده است. نتایج تحقیقات بر فواید و کارایی این رفتارها بر پایة بررسی‌های انجام گرفته بر مردم عادی است؛ تأثیر این اعمال بر افرادی که BRCA1 یا BRCA2 جهش يافته دارند، هنوز مشخص نیست.
• پیشگیری دارویی (Chemoprevention): این روش شامل استفاده از مواد طبیعی یا صناعی به‌منظور کاهش خطر ابتلا به سرطان، یا کاهش احتمال عود سرطان است. مثلاً، بنابر یک كارآزمايي پیشگیری از سرطان پستان که انستيتوي ملي سرطان از آن پشتیبانی كرده است، داروی تاموکسیفن (Tamoxifen) در زنانی که خطر ابتلایشان به سرطان پستان مهاجم بيش‌تر از حد معمول بوده، این خطر را تا 49% کاهش داده است. بررسی‌های اندکی در مورد کارایی تاموکسیفن بر زنانی که BRCA1 یا BRCA2 دارند. انجام گرفته است. بنابر یک پژوهش، تاموکسیفن، میزان بروز سرطان پستان را در زنانی که دچار جهش در BRCA2 بودند، 62% کاهش داده است. با وجود این، نتایج این بررسی هیچ کاهشی را در میزان بروز سرطان پستان در زنانی که دچار جهش BRCA1 بودند، نشان نداده است. در آينده، بعيد نيست پژوهش‌های بيش‌تري دربارة پیشگیری دارویی با استفاده از تاموکسیفن و مواد طبیعی یا مصنوعی دیگر در زنان دارای ژن BRCA1 یا BRCA2 انجام گیرد.
• ژن درمانی (Gene Therapy): در حال حاضر، ژن‌های جهش‌يافتة BRCA1 و BRCA2 را نمي‌توان ترمیم كرد. شاید روزی بشود این ژن‌ها یا آن دسته از ژن‌هایی را که خطر ابتلای انسان‌ها را به سرطان افزایش مي‌دهند، ترمیم یا اصلاح كرد.