ژنتیک پزشکی

[پژواک]

اصطلاحات
آلل: انواع جایگزین اطلاعات ژنتیکی در یک جایگاه ژنی خاص یا به عبارت دیگر دو شکل مختلف یک ژن را آلل گویند.

آلل نوع وحشی (wild-type allele): در مورد بسیاری از ژنها ، نگارش منفرد رایجی در اکثر افراد وجود دارد که متخصصان ژنتیک آن را آلل نوع وحشی یا آلل طبیعی می‌نامند.

آلل جهش یافته: نگارشهای دیگر ژن به غیر از آلل نوع وحشی که بواسطه جهش با آلل نوع طبیعی تفاوت دارند.

چند شکلی جایگاه ژنی: اگر در جمعیت حداقل دو آلل نسبتا رایج در یک جایگاه ژنی موجود باشند، گفته می‌شود که این جایگاه ژنی ، حالت چند شکلی را نشان می‌دهد.






ژنوتیپ (Genotype): ژنوتیپ یک فرد مجموعه آلل‌هایی است که ساختار ژنتیکی او را مجموعا در تمام جایگاههای ژنی بطور معمولتر در یک جایگاه ژنی تشکیل می‌دهند.

فنوتیپ (Phenotype): فنوتیپ بروز قابل مشاهده یک ژنوتیپ به عنوان صفتی ظاهری ، بالینی با بیوشیمیایی یا مولکولی است.

اختلال تک ژنی: اختلالی است که توسط آلل‌هایی در یک جایگاه ژنی منفرد تعیین می‌شود. نوعی آلل که بر اثر جهش در گذشته بوجود آمده و بطور معمول نادرست ، جایگزین یک آلل نوع وحشی روی یک یا هر دو کروموزوم می‌شود.

هوموزیگوت: وقتی فردی یک جفت آلل یکسان داشته باشد، گفته می‌شود که او هموزیگوس (هموزیگوت) است.

هتروزیگوت:وقتی فردی یک جفت آلل متفاوت داشته باشد، گفته می‌شود که هتروزیگوس (هتروزیگوت) است.

هتروزیگوت مرکب: اصطلاح هتروزیگوت مرکب ، برای توصیف ژنوتیپی بکار می‌رود که در آن دو آلل جهش یافته مختلف از یک ژن وجود داشته باشند، نه یک آلل طبیعی و یک آلل جهش یافته.

جهش (Mutation):اصطلاح جهش به دو معنی در ژنتیک پزشکی استفاده می‌شود؛ گاهی برای نشان دادن یک تغییر ژنتیکی جدید که قبلا شناخته نشده است و گاهی صرفا برای نشان دادن یک آلل مسبب بیماری.

ژنوم (Genome):یک مجموعه کامل (n) کرموزومی که به عنوان یک واحد از یک والد به ارث می‌رسد.

Holandric gene:ژنی که روی کروموزوم y قرار دارد. بنابراین این ژن از پدر به پسر به ارث می‌رسد.

همی زیگوس (Hemizygous):وضعیت و حالتی است که فقط یکی از آلل‌های یک جفت ژن وجود داشته باشد. مثل ژنهای وابسته به جنس یا در اثر کمبود.

هتروکروماتین:رنگ پذیری بعضی از قسمتهای کروموزوم شدید بوده و هترکروماتین نامیده می‌شود. DNA تکرار شده در یوکاریوت که به ندرت ، نسخه برداری می‌گردد.

کروموزوم x:کروموزومی که در تعیین جنسیت دخالت دارد. در اکثر حیوانات ، ماده‌ها دارای دو و نرها دارای یک کروموزوم x هستند.

کروموزوم y:لنگه کرموزوم x در اکثر گونه‌های گیاهی و جانوری ، در مگس سرکه کروموزوم y از هتروکروماتین تشکیل شده ژنهای خیلی کمی را حمل می‌کند و در تعیین جنسیت دخالت ندارد. در ازای آن کرموزوم y ژنهایی را حمل می‌کند و در تعیین جنسیت نرها دخالت دارد.

یونی والانت (univalent):کروموزوم جفت نشده در میوز.

Ascertainment:روش انتخاب افراد ، جهت بررسی در یک مطالعه ژنتیکی.






آتوزوم (Autosome):کروموزوم های غیر جنسی.

فرد حامل (Carricr):فردی که حامل ژن مغلوب است و اثر ژن در آن ظاهر نمی‌شود.

سانتی مورگان (Centimorgan):در پیوستگی ژنها ، واحدی است که نشان دهنده یک درصد نوترکیبی است و به آن واحد نقشه‌ای (Map unit) ، نیز می‌گویند.

سانترومر:بخشی از کروموزوم که به رشته‌های دوک در هنگام تقسیم سلولی ، متصل است.

سیسترون (Cistron):یک واحد فعال مولکول DNA است. یک سیسترون DNA مشخص کننده یک زنجیره پلی پپتیدی در سنتز protein است.

کراسینگ اور (Crassing-over):در نتیجه تقاطع یا تبادل قسمتی از کروموزوم ها مبادله ژنهای پیوسته صورت می‌گیرد که این امر سبب تولید ترکیباتی می‌شود که متفاوت با والدینشان خواهند بود. بنابراین عبارت تقاطع کروموزومی (Crassing-over) شامل ترکیبات ژنی جدید می‌شود.

دی هیبرید (Dihybrid):فردی که با داشتن دو جفت آلل به صورت هتروزیگوت باشد. نوزاد تولید شده از آمیزش دو والد هموزیگوس که نسبت به دو جفت باهم تفاوت داشته باشند.

دیپلوئید (Diploid):موجود یا سلولی که دارای دو مجموعه کروموزومی (2n) باشد.

همولوگ (Homologs):یک زوج کرموزوم که یکی از مادر و دیگری از پدر به ارث می‌رسد و در طی میوز اول باهم جفت می‌شوند و تبادل متقاطع پیدا می‌کنند و در طی میوز 2 از هم جدا می‌شوند.

فنوکپی (Phenocopy):موجودی که فنوتیپ (نه ژنوتیپ) آن بوسیله محیط عوض شده و شبیه فنوتیپ جهش یافته (Mutan) شده است.

[پژواک]

دید کلی
این نظر که ژنتیک پزشکی صرفا مربوط به توارث خصوصیات جزئی ، سطحی و نادر است، جای خود را به درک نقش اساسی ژن در فرایندهای پایه زندگی داده است. ژنتیک پزشکی و ژنتیک انسانی ، در خط مقدم تحقیقات پیرامون تنوع و توارث انسانها قرار دارند، در حالی که در پیشرفت سریع زیست شناسی مولکولی ، بیوشیمی و زیست شناسی سلولی نیز نقش دارند و از آن بهره می‌برند. بویژه ، در دهه آخر قرن 20 و شروع قرن 21 شاهد آغاز پروژه ژنوم انسانی بوده‌ایم که تلاش هدفمند در جهت تعیین محتوای کامل ژنوم انسان است.

ژنوم به زبان ساده به صورت مجموعه اطلاعات ژنتیکی گونه ما که در هر یک از سلولهای هسته‌دار بدن رمزگردانی می‌شود، تعریف می‌گردد. همگام با سایر موضوعات زیست شناسی نوین ، پروژه ژنوم انسانی از طریق فراهم سازی بینش اساسی در مورد بسیاری از بیماریها و پیشبرد تکامل ابزارهای تشخیصی به مراتب بهتر ، اقدامات پیشگیری کننده و شیوه‌های درمانی در آینده نزدیک ، در حال متحول کردن ژنتیک پزشکی و انسانی است. پس از کامل شدن ، پروژه ژنوم انسانی ، توالی کامل تمام DNA انسان را در دسترس قرار خواهد داد. آگاهی از این توالی کامل ، به نوبه خود شناسایی تمام ژنهای انسان را مقدور می‌سازد و نهایتا تعیین این موضوع را که چگونه تنوع در این ژنها در ایجاد سلامت و بیماری نقش دارد، امکان‌پذیر می‌سازد.
تاریخچه
در سال 1902 گارود (Garrod) و گالتون (Galton) ، که بنیانگذاران ژنتیک پزشکی نام گرفته‌اند، با بررسی آلکاپتون اوری اولین نمونه توارث مندلی در انسان را گزارش کردند. گارود در گزارش خود با تشکر از همکاریهای بیت سن (Bateson) زیست شناس ، نتیجه ازدواجهای فامیلی را در بوجود آمدن به اصطلاح خطاهای متابولیزم مادرزادی تاکید کرده بود. این اولین نتیجه روشن همکاری تحقیقی بین علم پزشکی و غیر پزشکی بود که تا به حال ادامه پیدا کرده و حاصل آن نیز پیشرفت سریع این علم می‌باشد.

در اواخر دهه 50 قرن بیستم ، مطالعه علمی کروموزوم‌های انسان مقدور گشت و نقش نقایص کروموزومی در عقب افتادگی رشدی و ذهنی ، عقیمی و دیگر عوارض روشن شد. جدیدا تعیین نقشه کروموزومی ژنهای انسان بر روی کروموزوم‌ها مشخص شده است. توسعه و کاربرد علم ژنتیک نتایج سودمندی برای پزشکی بالینی داشته است.

[پژواک]

قوانین موجود در ژنتیک انسانی و پزشکی
ژنتیک ، موضوع پراکنده‌ای مرتبط با تنوع و توارث در تمام موجودات زنده است. در این حوزه وسیع ، ژنتیک انسانی ، داشن تنوع و توارث در انسان است. در حالی که ژنتیک پزشکی ، با زیرگروهی از تنوع ژنتیکی انسان که در کار طب و تحقیقات پزشکی حائز اهیمیت است، سروکار دارد.

در ژنتیک انسانی و پزشکی ، حوزه‌های متعدد جالبی وجود دارند که به صورت جهات گوناگون تکامل ژنتیک مشخص می‌شوند. حوزه‌های اصلی شناخته شده این تخصص عبارتند از:

مطالعه کروموزوم‌ها یا ژنتیک سلولی (Cytogenetics).

بررسی ساختمان و عملکرد هر ژن یا ژنتیک بیوشیمیایی و مولکولی.

مطالعه ژنوم، سازمان‌یابی و اعمال آن یا ژنومیک (genomics).

بررسی تنوع ژنتیکی در جمعیتهای انسانی و عوامل تعیین کننده فراوانی آللها یا ژنتیک جمعیت.

بررسی کنترل ژنتیکی تکامل یا ژنتیک تکامل.

استفاده از ژنتیک برای تشخیص و مراقبت از بیمار یا ژنتیک بالینی.

مشاوره ژنتیکی که اطلاعاتی پیرامون خطر ابتلا به بیماری را ارائه می‌دهد و در عین حال ، حمایت روانی و آموزشی فراهم می‌کند، به حرفه بهداشتی جدیدی تکامل پیدا کرده است که در آن تمام کادر مشاغل پزشکی ، خود را وقف مراقبت از بیماران و خانواده‌های آنها می‌کنند.

علاوه بر تماس مستقیم با بیمار ، ژنتیک پزشکی ، از طریق فراهم سازی تشخیص آزمایشگاهی ، افراد و از طریق برنامه‌های غربالگری (Screening) طراحی شده برای شناسایی اشخاص در معرض خطر ابتلا یا انتقال یک اختلال ژنتیکی ، جمعیت را مراقبت می‌کند.
موضوعات اخلاقی در ژنتیک پزشکی
موفقیتهای ژنتیک پزشکی ، با رشد موازی سطح نگرانی و اضطراب در مورد استفاده از دانشمان در جهت مفید (نه مضر) برای افراد ، خانواده‌هایشان و کل جامعه همراه بوده است. با شروع پروژه ژنوم انسانی در ایالات متحده ، کنگره آمریکا ، معضلات اخلاقی آسیب پذیری جدی جامعه بر اثر استفاده نادرست از این دانش بسیار توسعه یافته ژنتیک انسانی را شناسایی کرد.

کنگره کاربرد بخشی از بودجه پروژه ژنوم انسانی آمریکا برای حمایت از تحقیقات و آموزش در زمینه‌های اخلاقی ، قانونی و اجتماعی (EISI) این پروژه را الزامی ساخت. برنامه‌های مشابهی در کشورهای دیگر نیز وجود دارند. تلاش (EISI) در جهت مطالعه اثر دانش بدست آمده از پروژه ژنوم انسانی در بسیاری از حوزه‌ها مانند کار طب و سایر حرفه‌های مراقبت بهداشتی ، وضع و ارائه سیاست عمومی ، قانون و آموزش می‌باشد.

در هر بحثی از موضوعات اخلاقی در پزشکی ، سه اصل اساسی غالبا ذکر می‌شود: سودمندی ، احترام به خودمختاری فرد ، عدالت. وقتی این سه اصل در تعارض با یکدیگر باشند، موضوعات اخلاقی پیچیده‌ای بوجود می‌آید. نقش متخصصان اخلاقی پزشکی که در حد فاصل بین جامعه و ژنتیک پزشکی کار می‌کنند، سنجیدن تقاضاهای متعارض است که هر کدام بر پایه یک یا بیش از یک اصل اساسی فوق ادعای مشروعیت دارند.

[پژواک]

تلومر
تلومر (Telomere) پایانه فیزیکی کروموزم‌های خطی می‌باشد که از یک توالی غیر کد کننده تشکیل یافته است. در پستانداران تلومر مرکب از تعداد متغیری توالی‌های تکراری، با رمز TTAAGGG می‌باشد. توالی تکرارا شونده تلومری در سایر جانداران نیز دارای فرمول کلی مشابهی است که این شباهت نشاندهنده نقش حیاتی و در نتیجه محفوظ باقی ماندن ساختار تلومر می‌باشد. کشف کارکرد تلومر و آنزیم تلومراز در دهه 1990 توسط سه دانشمند آمریکایی به نام‌های الیزابت بلک‌برن، خانم کرول گریدر و آقای جک زوستاک، منجر به اهدای جایزه نوبل سال 2009 به این سه نفر شد.



با وجود اینکه تلومر بصورت DNA دورشته‌ای (Dobell strand) است اما در انتهایی‌ترین منطقه یک توالی کوتاه ( ۱۴ تا ۱۶ نوکلوئیدی ) غنی از T و A دارد که با جفت شدن با یک ناحیه داخلی تر تلومر ساختاری به نام حلقهT یا T-loop بوجود می‌آیدکه با اتصال پروتئین‌های متصل شونده به تلومر تثبیت می‌گردد
کارکرد تلومر

انتهای مولکول خطی که بطور معمول چسبنده می‌باشد با حضور تلومر و ساختمان آن این چسبندگی را از دست می‌دهد. از این رو تلومر مانند سپری کروموزم را از ایجاد پیوستگی‌های نابجا و غیر صحیح و تخریب به‌وسیله آنزیمهای اگزونوکلئاز سلول محافظت می‌نماید. همچنین، مشخص شده است که تلومر درمکان یابی و جایگیری کروموزم در هسته و خاموشی انتخابی ژن‌های مجاور خود، ایفای نقش می‌کند علاوه برا ین، تلومر نقش اساسی دیگری در ابتدای سنتز خود ایفا می‌کند که در ارتباط با رونویسی می‌باشد. در واقع در انتهای یک DNA خطی کار آنزیم‌های همانند ساز در رشته پیرو به مشکل برخورد می‌کند چرا که این آنزیم‌ها برای برداشتن آخرین پرایمر و قراردادن آخرین بازها، پایانه OH3'- در اختیار ندارند. آنزیم تلومراز (Telomerase) این مشکل را با ستنز تلومر حل می‌کند.

[پژواک]

کنترل اندازه تلومر

با توجه به اینکه در هر دور همانند سازی با فعالیت تلومر به طول تلومر افزوده می‌شود [۱]به نظر می‌رسد که اندازه تلومر پیوسته افزایش می‌یابد اما درواقع چنین مسئله‌ای رخ نمی‌دهد بلکه حتی در سلولهای سوماتیک جانداران پر سلولی مثل انسان طول تلومر پیوسته کاهش می‌یابد. این سلولها طی تمایز، توانائی تولید آنزیم تلومراز را از دست داده‌اند بنابراین در هر دور همانند سازی در این سلولها آنزیم‌های درگیر درانتهای تلومر با مشکل عدم وجود پایانه روبرو شده وقسمتی از انتهای تلومر همانند سازی نمی‌گردد. این مسئله طی تقسیمات متوالی باعث کاهش تدریجی طول تلومر می‌گردد.

البته سلولهای سوماتیکی که به سرعت تقسیم می‌شوند و سلولهای تولید مثلیٍ، توانائی تولیدمثل تلومراز را دارند وبنابراین دچار این کاهش در طول تلومر نمی‌گردد.

علاوه بر آنچه بالا گفته شد احتمال وجود سیستم کاهش طول وابسته به پروتئین که به اصطلاح باعث فرسایش یا خوردگی تلومر می‌شود نیز مطرح شده است.

بدیهی است که تلومر در سلولهای عصبی و هم‌چنین عضله قلبی و باقی سلول‌هایی که فاقد مکانیسم تقسیم هستند. تغییر اندازه پیدا نمی‌کنند.

مشاهدات و آزمایش‌ها انجام شده بر روی سلولهای مخمر نشان داده‌اند که نوعی تعادل بین کاهش وافزایش طول تلومر در این سلولها وجود دارد. بدین صورت که سیستم‌های مولکولی خاصی با کاهش تدریجی طول تلومر و رسیدن آن به یک آستانه معین امکان افزایش طول آنرا فراهم می‌آورند.


به عنوان مثال پیشنهاد شده است که پروتئین متصل شونده به تلومر به نامTelomere Binding Protein دارای تعدادی جایگاه اتصال روی تلومر است ،هرگاه که این پروتئین به تعداد معین ( و یا بیشتر از آن ) در اتصال با تلومر وجود داشته باشد تلومراز امکان اتصال و سنتز دنباله تلومر را نمی‌یابد. اما وقتی به علت کاهش طول تلومر، چه با فرسایش و چه با همانند سازی ناقص، تعداد جایگاه‌های TBPو در نتیجه تعداد مولکولهای این پروتئین بر روی تلومر کاهش پیدا کند، تلومراز اجازه می‌یابد به تلومر متصل شده و آنرا طویل کند این طویل شدن باعث ایجاد جایگاههای جدید برای اتصال تعدادی از مولکولهای این پروتئین به تلومر می‌شود که این امر دوباره باعث جلوگیری از افزایش طول مجدد تلومر توسط تلومراز شده و تعادل بین کاهش وافزایش طول حفظ می‌شود.

تلومر وطول عمر

همانطورکه گفته شد وجود تلومر به عنوان سپر حفاظتی برای محافظت از ژنوم سلول یوکاریوتی اهمیت حیاتی دارد وکاهش زیاد طول تلومر منجر به از بین رفتن توانائی عملکرد این ساختار در انجام وظایف خود شده ودرنهایت سلول را به سوی نابودی می‌برد. مشاهدات متعدد نشان داده‌اند که سلولهای سوماتیک انسانی طبیعی، که در سیستم در شیشه(in vitro)کشت داده شده‌اند ،تنها می‌توانند تعداد محدودی تقسیم را انجام دهد و پس از آن رشد آنها متوقف شده و سلولها دچار سالخوردگی می‌شوند پس از اینکه کاهش طول تلومر به حد بحرانی برسد فرکانس بالائی از نوترکیبی‌های کروموزمی مشاهده می‌شود همین امر می‌تواند عامل سالخوردگی ونهایتاٌ نابودی سلول گردد. این اتفاق دربدن موجودات زنده (in vivo) نیز رخ می‌دهد و تحقیقات ارتباط طول عمر موجودات زنده پرسلولی وکاهش طول تلومر را نشان می‌دهند. به عنوان مثال در یک بررسی بر روی موش صحرایی مشاهده شد که کاهش طول عمر تلومر در بافتهای سوماتیک این جانور در جنس نر بیشتر (سریعتر) از جنس ماده‌است.و این مطلب با طول عمر آنها که در ماده‌ها بیش از نرهاست مطابقت دارد.

همین مسئله باعث شد که بحث‌هائی پیرامون افزایش مدت عمر بشر وحتی جاودانگی بشر مطرح گردد و دانشمندان در تلاش هستند که ابتدا اینکار را با ساختن حیوانات آزمایشگاهی مثلاٌ موشهائی با عمرهای طولانی تر ازحد معمول به مرحله عمل برسانند.

تلومر و سرطان

برخلاف سلول‌های سوماتیک طبیعی، سلول‌های سرطانی می‌توانند بطورمتوالی تقسیم شده و خطوط سلولی نامحدود تولید نمایند. (مثل سلولهای هلا) برای داشتن چنین خصوصیتی، این سلولها می‌باستی قادر به حفظ طول تلومر خود باشند. این سلول‌ها می‌توانند این توانایی را با تولید آنزیم تلومراز بدست آوردند. در واقع ایجاد توانایی تولید این آنزیم که می‌تواند توسط ویروس‌ها و یا سایر عوامل جهش زا، در سلول‌های سوماتیک بدن ایجاد گردد یکی از عوامل سرطانی شدن این سلول‌ها بشمار می‌رود.



از سوی دیگر همین مسئله از سوی پژوهشگران به عنوان پاشنه آشیلی برای سلول‌های سرطانی تلقی می‌شود. چراکه با طراحی درمانهایی که ساز و کار حفظ تلومر را در این سلول‌ها هدف قرار می‌دهد می‌توان این سلول‌های نامیرا را به سلول‌هایی با تقسیم محدود و درواقع میرا تبدیل کرده و نابود نمود.

یکی از راحترین راه‌ها برای انجام اینکار هدف قراردادن تلومراز است. چراکه این آنزیم مسئول نامیرایی در سلول‌های سرطانی است. اما از سوی دیگر مشخص شده‌است که گاهی چنین مباررزه‌ای تأثیر معکوس می‌دهد به عنوان مثال در یک مطالعه درموش‌های آزمایشگاهی مشاهده شده‌است که این نوع درمان اگر چه باعث کاهش توان حیاتی سلول‌های سرطانی می‌شود اما فراوانی لنفوما را در این موش‌ها افزایش می‌دهد. این امر ممکن است به علت افزایش امکان ایجاد نابسامانی‌های کروموزمی به علت کاهش طول تلومرها باشد به بیان دیگر در این روش امکان بوجود آمدن خطوط سلولی جدید که نسبت به درمان مقاومت نشان می‌دهند وجود دارد.



ایراد دیگر این روش این است که پس از تحت تأثیر قرار دادن آنزیم تلومراز (که به طرق مختلف مثلاٌ طراحی شناساگرهای مکمل برای بخش RNA این ریبونوکلئوپروتئین که کار آن را مختل می‌کند،امکان‌پذیر است) بایدمنتظر ماند تا عوامل کاهش طول تلومر به تدریج اندازه تلومرها را کاهش دهند و این امر مستلزم سپری شدن چندین مرحله تقسیم سلولی است. بنابراین، درمانهای مبتنی بر توقف فعالیت تلومراز نمی‌توانند بطور مستقیم وبی واسطه بر سلولهای سرطانی تأثیر گذار باشند وراه بهتر برای انجام درمان براساس تلومر هدف قراردادن پروتئینهای شرکت کننده در ساختمان آن برای از هم پاشاندن این ساختار و یا هدف قراردادن پروتئینهای شرکت کننده در مسیرها و واکنش‌های منتهی به ایجاد ساختار و یا هدف قراردادن پروتئینهای آن می‌باشد.که این امر خود مستلزم شناخت دقیقتر از ساختمان تلومر و چگونگی تشکیل آن با انجام پژوهشهای بیشتر در این زمینه‌است.

منابع
↑ molecular biology of the cell;forth edition : alberts,... page 265