اطلاعات داروها - فارماکولوژی

[reza-1369]

دو دارو از مهمترین داروهای امروزی در فاضلاب و خاک کشف شدند!!

آنتی بیوتیک هایی که به سفالوسپورین ها موسوم اند و نمایانگر شکل جدیدی از پنی سیلین

هستند و سیکلوسپورین، که آنتی بیوتیکی است برای تسهیل پیوند اعضای انسان.

در هر دو مورد آنتی بیوتیک ها از انواعی قارچ تولید شده اند .

در نظر اکثر افراد کلمه ی «قارچ» تصاویر مشمئز کننده ای همچون عفونت قارچی پا یا کپک

روی نان و پرده های حمام را تداعی می کند. در نظر کشاورز، قارچها چیزی بیش از جاندارانی

مشمئز کننده اند، چون گاه باعث فساد فاجعه آمیز محصولات می شوند. اما قارچ جنبه های

خوبی هم دارد:

تولید سرکه، پنیر، ورآمدن نان و تمام عملیات صنعتی که در آنها از تخمیر استفاده می شود ،

مبتنی بر به کارگیری مخمرها هستند، که در گروه قارچ ها قرار دارند.

یکی از مهمترین اعمال قارچ ها تولید ترکیبات آنتی بیوتیک است که برای جانداران رقیب، به

ویژه باکتری ها، سمّی اند.


سفالوسپورین ها

در اوایل دهه 1950 پزشکانی که از پنی سیلین استفاده می کردند با مشکلی جدی روبه رو

شدند:

تعدادی از باکتری ها، به خصوص استافیلوکوک ها، به پنی سیلین مقاومت نشان می دادند. کلید

حل این مشکل سال ها قبل کشف شده بود، اما تا مدت ها بعد شناخته نشد.

در سال 1948 ، جیوسپه بروتزو، استاد باکتری شناسی در ساردینیا، جزیره بزرگ ایتالیا در دریای

مدیترانه، ماده آنتی بیوتیکی را در آب دریای مجاور محل تخلیه فاضلاب شهر کشف کرد. پروفسور

بروتزو قصد داشت نقش احتمالی این آنتی بیوتیک را در پاکسازی خود به خودی فاضلاب بررسی

کند. وقتی متوجه شد که مایع کشت تغلیظ شده از قارچ، آنتی بیوتیک مؤثری است، از آزمونهای

جانوری چشم پوشید و چه با تجویز موضعی و چه از راه تزریق، آن را در انسانهای بیمار که دچار

عفونت شده بودند به کار برد. او نتیجه گرفت که بیمارانش، به ویژه آنانی که مبتلا به تب حصبه

بودند، علایم بهبودی از خود نشان دادند.

در سال 1948 ، پس از آنکه نتوانست توجه هیچ یک از شرکت های دارویی ایتالیا را به یافته های

خود جلب کند، آنها را در مجله ای که ( به ایتالیایی) پژوهش های انستیتو بهداشت کالیاری نام

داشت منتشر کرد، و نوشت که امیدوار است دیگران کار او را دنبال کنند.

او همچنین یافته هایش را به یکی از مأموران انگلیسی بهداشت عمومی ساردینیا گزارش کرد،

که این مامور نیز آنها را برای سرادوارد آبراهام از دانشکده آسیب شناسی دانشگاه آکسفورد

انگلستان نقل کرد. سال ها بعد آبراهام نوشت: «اگر این سلسله وقایع نبود، بعید می نماید از

پژوهشهای بروتزو خبردار می شدیم. در ابتدا گمان می کردیم که مقاله ی او یک شماره از یکی

از مجله های محلی را به خرد اختصاص داده است. اما وقتی بعدها از او پرسیدم این مجله هر

چند وقت یک بار منتشر می شد، با لبخندی پاسخ داد که نه پیش از آن منتشر شده بود، و نه

پس از آن به چاپ رسید، اما اگر باز هم مطلبی به همان اندازه جالب بیابد، شماره های دیگری

از آن منتشر خواهد کرد».

آبراهام بررسی متمرکزی را درباره مواد آنتی بیوتیک تولید شده در سفالوسپوریوم در آکسفورد آغاز

کرد. دانشمندان آکسفورد دریافتند که این قارچ چندین نوع آنتی بیوتیک مختلف تولید می کند.

نخستین ترکیبی که جدا شد عمدتاً در مقابله با باکتری های گرم مثبت مؤثر بود، بنابراین سفالوسپورین

p نامیده شد. اما بروتزو متوجه شده بود که نمونه هایی که او از قارچ تهیه کرده، هم با باکتریهای

گرم مثبت مقابله می کردند وهم باکتری های گرم منفی، بنابراین پژوهشگران آکسفورد تلاش

کردند آنتی بیوتیک های دیگری را از محیط کشت استخراج کنند.

در سال 1954 آبراهام و همکارانش نمونه تقریباً خالصی را از آنتی بیوتیکی دیگر به دست آورده

بودند که سفالوسپورینn نامیدند، چون باکتری های گرم منفی را از بین می برد. بررسی شیمیایی

دقیق تر نشان داد که این ماده آن قدر به پنی سیلین شباهت دارد که آن را پنی سیلین n نامیدند.

در سال 1955 ماده بلوری خالصی به نام سفالوسپورین c به دست آمد. خاصیت سمّی این دارو

بسیار ناچیز بود، و در مقابله با باکتری های بیماری زایی که به پنی سیلین های رایج در دهه 1950

مقاوم بودند اثر زیادی داشت. در سال 1961 آبراهام و گای نیوتن ساختار مولکولی سفالوسپورینc

را براساس قراینی که از بررسی های شیمیایی به دست آورده بودند اعلام کردند.

در همان شماره آن مجله، دوروتی کروفوت ها جکین وا. ن. مازلن، این ساختار را بر اساس تجزیه

و تحلیل طرح پراش پرتو ایکس تأیید کردند.

دوروتی ها جکین پیش از آن هم در دهه 1940 با بررسی طرح پراش پرتوایکس قراین محکمی را

برای تعیین ساختار پنی سیلین ارائه داده بود؛ وی در سال 1965 برنده جایزه نوبل در شیمی شد.

گرچه پژوهشگران آکسفورد قسمت اعظم کار جداسازی و تعیین ساختار سفالوسپورین ها را

انجام داده بودند، اما رابرت ب. وودوارد و همکارانش تعیین ساختار سفالوسپورین ها را انجام داده

بودند، اما «رابرت ب. وودوارد» و همکارانش در دانشگاه هاروارد، سفالوسپورین c را به شکل

صناعی تهیه کردند، و وودوارد این موفقیت را در سال 1966 به هنگام دریافت جایزه نوبل در

سخنرانی خود اعلام کرد.

بازدهی سفالوسپورین c در قارچ اولیه آن قدر پایین بود که امکان استفاده عملی از آن وجود

نداشت.

اما دو پیشرفت منجر به استفاده از سفالوسپورین ها در پزشکی شدند. اولی شناسایی سویه

جهش یافته ای از قارچ بود که مقادیر بسیار بیشتری سفالوسپورینc تولید می کرد، و دیگری

کشف روش هایی برای تغییر شیمیایی مولکول سفالوسپورینc و تولید طیف وسیعی از آنتی

بیوتیک های بتا- لاکتام بود که ارزش طبی بسیار داشتند. بتا – لاکتام مولکولی دارای یک حلقه

چهار ضلعی است که در آن یک اتم نیتروژن وجود دارد. پنی سیلین ها نیز بتا- لاکتام هستند،

اما حلقه پنج ضلعی دیگری دارند، در حالی که شکل 30-1 نشان می دهد سفالوسپورین ها

حلقه دیگرشان شش ضلعی است. امروزه در حدود 20 نوع سفالوسپورین در ایالات متحده وجود

دارد و امید آن می رود که انواع بسیار دیگری در آینده به روش های صناعی تهیه شوند. در شش

سفالوسپورین جدید نسل سوم، همگی دارای همان هسته بنیادین بتا- لا کتام هستند، و ت

فاوتشان در اجزایی است که در موقعیت های r1،r2،r3 در شکل 30-1 قرار می گیرند. همه

آنها با طیف گسترده تری از باکتری های گرم منفی مقابله می کنند، اما تأثیرشان بر عوامل

خاص تفاوت چشمگیری با هم دارد.

در پی تحقیق درباره این که چگونه فاضلابی که از شهری در ساحل مدیترانه به دریا می ریخت

در آب پاکسازی می شد، سلسله غریبی از وقایع روی داد که به کشف زرادخانه کاملاً جدیدی

از داروهای آنتی بیوتیک انجامید!

سیکلوسپورین

از سال 1981 تاکنون سیکلوسپورین در پیوند اعضای انسان انقلابی به پا کرده است. این دارو

از رد پیوند جلوگیری می کند- یعنی واکنش دستگاه ایمنی بدن به هنگامی که بافت بیگانه ای

را شناسایی می کند و اعضای پیوند شده را گاه تقریباً بلافاصله پس از پیوند از کار می اندازد.

عوارض نامطلوب این دارو نیز به نحو شگفت آوری کم است.

دکتر توماس استارتزل جراح دانشکده پزشکی دانشگاه پیتسبرگ در سال 1983 ضمن جلسات

تحقیق کنگره آمریکا که به درخواست آلبرت گور، سرپرست کمیته علم و تکنولوژی تشکیل

شده بود، گزارش داد که تا پیش از عرضه این دارو در سال 1979، پیوند کبد در خوش بینانه ترین

ارزیابی ها هم خطرناک بود. او گفت: «برای حدود 20 سال به نظر می رسید هیچ راهی برای

خلاصی از این تناقض نباشد. داروهایی که مصرف می شدند از یک طرف در پیشگیری از رد

پیوند قابل اعتماد نبودند، و از طرف دیگر بسیار خطر داشتند. اما با سیکلوسپورین درصد

بیمارانی که پیوند کبد آنها در سال بحرانی اول دوام می آورد، از حدود 35% به 65 یا70%

افزایش یافته است».

دکتر گ. ملویل ویلیامز از دانشگاه جانزها پکینز فایده آن را در پیوند کلیه تأیید کرد: «پژوهشگران

چهار مرکز در این کشور در زمینه استفاده از داروی سرکوبگر ایمنی جدید، سیکلوسپورین، تجربه

داشته اند، و همه این پژوهشگران همرایند که وقتی برای این دارو اجازه مصرف عمومی صادر

شود به احتمال زیاد تمامی اقداماتی که [ برای افزایش دوام پیوند] انجام داده ایم متروک خواهند

شد». با استفاده از سیکلوسپورین 80 تا90% کلیدهای پیوند شده از جسد دوام می آوردند،

در حالی که بدون مصرف دارو میزان موفقیت تنها در حدود 50% است.

پیوندهای قلب و پیوندهای قلب و ریه نیز با سیکلوسپورین بسیار تسهیل می شوند. همان طور

که دکتر نورمن شاموی جراح دانشگاه استانفورد گواهی داد:

«از هنگامی که استفاده از سیکلوسپورین را در دسامبر1980 آغاز کردیم، حتی یک مورد هم از رد

پیوند قلب که از لحاظ بالینی قابل تشخیص باشد وجود نداشته است».

برای آنکه به چگونگی کشف سیکلوسپورین پی ببرید، باید بدانید که برخی از شرکت های دارویی

از کارمندان خود که به تفاط مختلف دنیا سفر می کنند می خواهند نمونه هایی از خاک آن کشورها

را با خود بیاورند تا برای یافتن سازواره های ریزی که احتمال تولید آنتی بیوتیک در آنها وجود دارد،

مورد آزمایش قرار گیرند. شرکت ساندوز در بال سویس یکی از این گونه شرکتهاست. در سال

1970میکروب شناسی به نام ژان بورل مقداری خاک را که نمایندگان شرکت از ویسکانسین

ایالات متحده و از نروژ آورده بودند بررسی می کرد. تحقیقات او نشان داد که خاک هر دو ناحیه

دارای دو سویه جدید از قارچ است که تولید ماده ای می کنند که در آب نامحلول است. این

ماده که سیکلوسپورینa نام گرفت آثار آنتی بیوتیکی نیرومندی نداشت، اما خاصیت سمّی

اش آن قدر ناچیز بود که آزمایش های بیشتری بر آن انجام شد، و بورل در ژانویه 1972 متوجه

شد که اثر چشمگیری در سرکوب دستگاه ایمنی دارد. اما چندی از این واقعه نگذشته بود

که مدیریت ساندوز تصمیم گرفت تلاش هایشان را در زمینه ایمنی شناسی متوقف کنند و

از بورل خواستند تا کار در زمینه سیکلوسپورینa را رها کند.

بورل سرسختانه با این تصمیم گیری مخالفت کرد، و خوشبختانه به او اجازه داده شد پژوهش

هایش را در زمینه سیکلوسپورین a ادامه دهد. او دریافت که اثر آن در سرکوب دستگاه ایمنی

در تمام گونه های جانوری آزمایش شده مشاهده می شود.

اما وقتی سعی کرد آن را در انسان امتحان کند، برای یافتن راهی به منظور جذب آن در بدن

دچار اشکال شد، چون دارو در آب نامحلول بود. داوطلبان، آن را به صورت کپسول های ژلاتینی

مصرف کردند، اما یا دارویی در جریان خونشان یافت نمی شد، یا بسیار اندک بود. بورل در این

مرحله از پژوهش متقاعد شد که مشکل در طرز رساندن دارو به بدن است، و راه حلی برای

این مشکل پیدا کرد؛ داوطلب شد شربتی از داروی محلول در الکل تقریباً خالص که در آن

مقدار کمی آب و یک عامل تعلیق کننده وجود داشت، بنوشد. به گفته خودش کمی «مست»

کرد، اما دو ساعت بعد غلظت داروی فعال در خونش از لحاظ داروشناختی به حد قابل

تشخیصی رسید! بعدها معلوم شد که روغن زیتون حامل بهتری برای مصرف خوراکی داروست.

در ژوئن 1978، جراحان در انگلستان استفاده ازسیکلوسپورین a را در نخستین بیمارانی که

از جسد به آنان کلیه ناسازگار پیوند شده بود یا پیوند مغز استخوان گرفته بودند امتحان کردند.

اکنون تلاش چندین ساله ده ها دانشمند بیش از آنچه انتظار می رفت موفقیت آمیز بوده

است. سازمان مواد غذایی و دارویی آمریکا اجازه مصرف آن را صادر کرده است، و در حال

حاضر در مراکزی که پیوند اعضا صورت می گیرد استفاده عمومی دارد. اما عضوی که قرار

است از بدن دهنده پیوند شود باید ظرف 24 ساعت به فرد گیرنده برسد. این محدویت

غالباً لازم می کند که عضو در محلّی با عجله بسیار از بدن برداشته شود، به محلی دیگر

(معمولاً با هواپیما) انتقال یابد و پس از آنکه بیمار با مصرف سیکلوسپورین a آمادگی

پیدا کرد، به بدنش پیوند شود. در حال حاضر نامی که برای سیکلوسپورین a تأیید شده

است، سیکلوسپورین تنهاست.

استفاده بالقوه و شگفت آور دیگری که برای سیکلوسپورین وجود دارد درمان بیماری های

انگلی است.

این دارو شیستوزومها را، یعنی کرم هایی که موجب بیماری گرمسیری شیستوزومیاز میشوند،

نابود می کند. دکتر ارنست بوئدینگ از دانشکده پزشکی دانشگاه جانزها پکینز در ابتدا گمان

می کرد که شاید این دارو تا حدی علایم بیماری را تخفیف دهد. اما در کمال شگفتی «به طور

کاملاً تصادفی متوجه شدیم که اثر [ مستقیمی] بر کرم ها دارد». سیکلوسپورین، انگل مالاریا

را نیز مهار می کند.

این مطلب نیز در آزمایش هایی که بر موش انجام گرفت، یعنی یکی از معدود جانورانی که به

مالاریا حساس است، تصادفاً کشف شد. حتی معلوم شد که در مقابله با سویه های مقاوم

به کلروکین مؤثر است ( در دهه 1940 کلروکین بر علیه مالاریا مؤثر بود، اما در طی جنگ ویتنام،

سویه های مقاومی از انگل مالاریا مشاهده شدند).

هیچ کس هنوز نمی داند که سیکلوسپورین، چه در جلوگیری از رد پیوند و چه در از بین بردن

انگل ها، چگونه عمل می کند. این ماده که ساختار شیمیایی منحصر به فردی دارد، مولکولی

حلقه ای شکل است که از 11 جزء اسید آمینه ای تشکیل شده است. یکی از اینها ترکیبی

است که از پیش شناخته شده بود، اما به شکل غیرعادی d است؛ اکثر اسیدهای آمینه

طبیعی به شکل l (شکل چپ گردان) یافت می شوند ( سرگذشت پاستور و مولکول های

راست گردان و چپ گردان در فصل 12 را ببینید). یکی دیگر از اجزای آن ماهیتی کاملاً جدید

دارد. این مولکول در آزمایشگاه تولید شده است و شیمیدانان مشغول تهیه مشتقات و انواع

مشابه آن هستند تا ببینند چه بخش هایی از ساختار آن برای بروز آثار زیست شناختی اش

ضروری اند. هنوز تا این لحظه دارویی که برتر از سیکلوسپورین باشد یافت نشده است.

این کشف نمونه دیگری از بخت یاری است. گرچه شرکت ساندوز در خاک نواحی مختلف

جهان در جست و جوی آنتی بیوتیک های جدیدی بود، اما داروهایی کشف کرد که پیوند جراحی

اعضایی حیاتی همچون قلب، ریه، کبد و کلیه را دگرگون کرد- اگر هم نگوییم که کشفشان

مهمتر از کشف آنتی بیوتیکی جدید بود، دست کم با آن چیزی که انتظارش را داشتند بسیار

تفاوت داشت.