همه چیز در مورد ژنوم انسان (سندرم ترنر و سندرم کلاین فیلتر)

[پیمان هادی فرکوش]

همه چیز در مورد ژنوم انسان سندرم ترنر و سندرم کلاین فیلترو انواع ناهنجاریهای ژنتیکی

ژنوم انسان
طرح نقشه‌برداری و تعیین توالی کل ژنوم انسان اولین بار در سال ۱۹۸۴ در کنفرانسی در Alta Uta عنوان شد. تأمین قسمتی از بودجه این پروژه را دپارتمان انرژی آمریکا به عهده گرفت و در سال ۱۹۸۸ کنگره آمریکا رسماً اجرای پروژه ژنوم انسانی را از سال ۱۹۹۱ به مدت ۱۵ سال تصویب کرد. در این سال انسیتو بهداشت ملی آمریکا (NIH ) نیز برای اجرای این طرح اعلام آمادگی کرد. بزودی کشورهای انگلیس، فرانسه، آلمان و ژاپن نیز به این پروژه پیوستند. در سال ۱۹۹۸ سازمان ژنوم انسانی (HUGO ) ایجاد شد. اهداف اولیه پروژه ژنوم انسانی که از سوی HUGO دنبال می‌شد چنین است:

· تعیین نقشه دقیق ژنتیکی کروموزومها

· تهیه نقشه فیزیکی کروموزومهای اورگانیسم‌هایی که به‌عنوان مدل انتخاب شده‌اند
· تعیین توالی کل ژنوم انسان
· ایجاد شبکه‌های ارتباطی و بانک‌های اطلاعاتی
تعیین توالی بیش از ۹۰ ٪ ژنوم انسان در فوریه سال ۲۰۰۱ به پایان رسید. اما هنوز بسیاری از ژنهای انسان شناسایی نشده‌اند.
روش‌ها :در انجام پروژه ژنوم انسان (HGP) برای شناسایی ژنها از روشهای مختلف نقشه برداری ژنوم استفاده شده‌است و به مرور زمان تکنیکهای پیشرفته تری برای انجام پروژه، بکار گرفته می‌شود. روال کار برای تعیین توالی ژنوم انسان به این صورت بود که ابتدا کل ژنوم انسان بصورت کتابخانه BAC تهیه شده و سپس با روشهای مختلفی از این کلون‌ها، کانتیگ تهیه می‌شد. سپس قطعه‌های وارد شده در هر یک از کلون‌های کانتیگ تعیین توالی می‌شد. در سال ۱۹۹۲ کار تهیه کانتیگ برای کل کروموزوم ۲۱و Y به پایان رسید. برای تهیه کانتیگها بطور هم‌زمان نقشه برداری ژنتیکی نیز استفاده می‌شد. در سال ۱۹۹۴ نقشه ژنتیکی ژنوم انسان با حد تفکیک cM1 با استفاده از مارکرهای پلی مورف تهیه شد. سرانجام در فوریه سال ۲۰۰۱، HPG اعلام کرد که تعیین توالی ۹۰٪ یوکروماتین ژنوم انسان به پایان رسیده‌است. البته در همان تاریخ شرکت Celera نیز اعلام کرد که ۹۳٪ یوکروماتین ژنوم انسان را به روشی دیگر تعیین کرده‌است. شرکت Celera در سال ۱۹۹۸ ادعا کرده بود که می‌تواند ژنوم انسان را ظرف سه سال با روش دیگری تعیین توالی کند. در این روش به جای این که ابتدا کلون‌های موجود در کتابخانه ژنوم را به صورت شمارشی مرتب کرده و سپس تعیین توالی کنند، ابتدا BACها را تعیین توالی کرده و سپس از یک الگوریتم کامپیوتری برای تعیین ترتیب قطعه‌های کلون شده استفاده می‌شود.
با تکمیل پروژه ژنوم انسان، شناسایی ژن‌ها، شناسایی جهش‌های بیماریزا، تشخیص بیماریهای ژنتیکی، تشخیصهای پیش از بروز علامت‌ها، پیشگیری از بروز بیماری‌های ژنتیکی و … بسیار آسان خواهد شد.
بطور کلی پروژه ژنوم انسان نه تنها چهره دانش ژنتیک مولکولی انسانی را دگر گون ساخت بلکه بر بیشتر علوم زیستی اثر زیادی گذاشته‌است.
ژنوم اورگانیسم‌های مدل:یکی از هدف‌های پروژه ژنوم، تعیین توالی ژنوم و شناسایی ژن‌های اورگانیسمهای مدل است. اورگانیسمهای مدل در انجام بسیاری از پژوهش‌های ژنتیکی بکار می‌روند. با مشخص بودن ژنوم این جانداران انجام این تحقیقات با دقت و سهولت بیشتری انجام خواهد شد. در برنامه پروژه ژنوم، تعین توالی ژنوم و شناسایی ژن‌های برخی از جانداران مانند اشریشیا کلی به‌عنوان نماینده پروکاریوت‌ها و ساکاومایسس سرویزیه، C.elegans و موش به‌عنوان نمایندگان یوکاریوت‌ها انجام شده‌است.. بسیاری از ژن‌های مخمر با ژن‌های انسان اورتولوژی دارد و برای بررسی عملکرد این ژن‌ها اغلب از مخمر از نظر آزمایشگاهی کار با آن ساده‌تر است استفاده می‌شود. C.elegans که یک جاندار پر سلولی ساده‌است برای تحقیق در مورد تنظیم بیان ژن‌ها در تمایز سلولی، فرایند پیری و اپوپتوز به کار می‌رود. موش‌ها نیز به‌عنوان پستانداران عالی دربررسی بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی و سرطان‌ها ب کار می‌روند. با نزدیک شدن به پایان پروژه ژنوم انسان، هم‌اکنون دانشمندان پروژه جدیدی را به نام پروژه پروتئوم انسان، شروع کرده‌اند که هدف این پروژه شناسایی کلیه پروتئینهایی است که در سلول‌های انسان بیان می‌شوند (پروتئوم) این پروژه به رهبری سازمان پروتئوم انسان یاHUPO در حال انجام است. با انجام این پروژه خصوصیت‌های کامل پروتیین‌های سلولی، عملکرد آن‌ها و زمان بیان آنها مشخص خواهد شد.

سندرم ترنر ( 45,X )
این وضعیت اولین بار در سال 1938 شناسایی شد.در سال 1954 عدم وجود جسم بار Barr body و در سال 1959 فقدان یک کروموزوم X از کاریوتایپ مشخص شد.بسیاری از موارد به صورت خودبخودی سقط می شوند و میزان تولد زنده دختران مبتلا بسیار کم است و بین 1 در 5000 تا 1 در 10000 متغیر است.
مشخصات بالینی

این بیماران در همه ادوار،از دوران جنینی تا بلوغ مورد توجه قرار می گیرند و آنها را می توان شناسایی کرد.معمولاً جنین های مبتلا به سندرم ترنر در طی سه ماه دوم حاملگی با استفاده از یک سونوگرافی معمولی شناسایی می شوند.زیرا علائمی همچون ادم جنین Hydrops و یا تورم پوست پشت گردن به خوبی دیده می شود.در هنگام تولد بسیاری از دختران مبتلا به ترنر عادی به نظر می رسند و برخی نیز علایمی از ادم و پف کردگی پوست را دارند و همچنین گردن انها پرده دار Webbed neck است.سایر علائم شامل پایین بودن خط رویش موی سر،افزایش زاویه بین ارنج ها،استخوان چهارم مچ کوتاه،فاصله زیاد بین نوک سینه ها و مشکل در قوس آئورت که در 15% افراد مشاهده می شود.




هوش افراد مبتلا به ترنر معمولاً نرمال است.البته مطالعاتی در این زمینه انجام شده که تا حدودی نشان دهنده اختلاف در یادگیری مهارت های فردی و اجتماعی بین افرادی است که X آنها منشا پدری و یا مادری داشته باشد.دو مشکل عمده بالینی آنها،قد کوتاه و نقص تخمدان ها است.کوتاهی قد به طور واضح در اواسط دوران بچگی خود را نشان می دهد و بدون استفاده از درمان با هورمون رشد،متوسط قد آنها 145 سانتی متر است.قد کوتاه معمولاً به دلیل عدم کفایت تک آللی ژن SHOX است که در ناحیه اتوزومی کاذب (انتهای کروموزوم X ) قرار دارد.نقص در شکل گیری تخمدان ها در طول نیمه دوم زندگی درون رحم ایجاد می شود و عوارض آن به صورت عدم ایجاد قاعدگی Amenorrhea و ناباروری بروز پیدا می کند.درمان با استروژن باید پس از بلوغ شروع شود تا صفحات ثانویه جنسی در این افراد ایجاد شود و پوکی استخوان در آنها یوجود نیاید.با استفاده از تخمک اهدائی و روش IVF (In vitro fertilization) می توان سبب بارداری این زنان شد.


کاریوتایپ

فراوانی %



مونوزومی 45,X-X

50



موزائیسم "مثلاً 45,X/46,XX "

20



ایزوکروموزوم 46,X,i(Xq)

15



کروموزوم حلقوی 46,X,r(X)

5



حذف 46,X,del(Xp)

5



سایر موارد

5





وضعیت کروموزومی
حالات مختلف در جدول فوق فهرست شده اند.شایع ترین حالت X،45 است که برخی مواقع آن را به غلط و اشتباهاً به صورت XO،45 نیز می نویسند.نشان داده شده است که در 80% موارد کروموزوم جنسی پدر (X یا Y)در طی تقسیم میوز از دست می رود.برخی موارد سندرم ترنر نیز بر اثر موزائیسم ایجاد می شوند و در صورتی که بافت های جنسی آنها XX،46 باشد این افراد شانس باروری دارند.در صورتی که در رده سلول های موزائیک آثاری از کروموزوم Y مشاهده شود باید فرد بیمار را از لحاظ دیسژنسیس گنادی Gonadal dysgenesis مورد بررسی قرار داد.در این حالت سلول های مردانه موجود در گنادها می توانند بدخیم شوند و ایجاد مشکل کنند به همین دلیل معمولاً باید آنها را با استفاده از جراحی برداشت.
منبع:ژنتیک پزشکی امری
ناهنجاری کروموزوم های جنسی

سندرم کلاین فلتر (XXY ،47)
این بیماری در سال 1942 توصیف شد و بروز نسبتاً زیادی دارد(1 در 1000 تولد پسر ) و در سال 1959 نشان داده شد که یک کروموزوم اضافی در این افراد وجود دارد.
مشخصات بالینی :
در دوران بچگی معمولاً به دلیل اندام نامتناسب و مشکلات یادگیری خصوصاً در مورد مهارت های کلامی می توان این افراد را شناسایی کرد.میزان IQ کلامی( Verbal IQ ) در این کودکان 10 تا 20 نمره کمتر از خواهر و برادرهایشان است و ممکن است که رفتارهای وسواس انگیز در آنها ایجاد شود.افراد بالغی که به سندرم کلاین فلتر مبتلا هستند معمولاً به دلیل داشتن پاهای بلند ، قد بلندتری دارند و حدود 30% از آنها تا حدی ژنیکوماستی دارند (بزرگ شدن سینه در مردان) و معمولا همگی آنها نابارور هستند و بیضه های کوچک و نرم دارند.علاوه بر موارد فوق زخم و خونریزی در پاها ، پوکی استخوان و سرطان سینه به وفور در افراد بزرگسال ایجاد می شود.درمان با استفاده از تستوسترون پس از دوران بلوغ می تواند سبب ایجاد علائم ثانویه جنسی و جلوگیری از ایجاد پوکی استخوان در آنها شود.

مردانی که به سندرم کلاین فلتر مبتلا هستند معمولاً نابارور بوده و این به دلیل عدم وجود اسپرم در مایع منی آنهاست(آزواسپرمی).البته در مواردی با استفاده از روشهایی مانند Testicular sperm aspiration و Intra cytoplasmic sperm injection
این افراد موفق به بچه دار شدن شده اند.
وضعیت کروموزومی :
معمولاً کاریوتایپ بیماران حاوی یک کروموزوم X اضافه است و مطالعات مولکولی نشان داده اند احتمال اینکه کروموزوم منشاء پدری یا مادری داشته باشد یکسان است . مواردی که کروموزوم از طرف مادر به ارث رسیده است معمولاً سن بالای مادر تاثیر مستقیمی دارد.درصد کمی از افراد موزائیسم دارند (به عنوان مثال (46XY/47,XXY) . به ندرت مواردی دیده می شود که در آنها مردان مبتلا بیش از دو کروموزوم X دارند برای مثال (48,XXXY و 49,XXXXY) . این افراد معمولاً بطور شدید عقب مانده اند و خصایص فیزیکی کلاین فلتر را به درجات بیشتر بروز می دهند.