ژن
6th January 2012, 04:43 PM
بیماری شارکوت ماری توث(CMT) از نظر بالینی و ژنتیکی طیف وسیعی از اختلالات پیشرونده اعصاب محیطی بوده که سبب مرگ آکسونی و بی عصبی عضله شده و در نهایت موجب آسیب عصبی می‌شود.
نوروپاتی ارثی شارکوت ماری توث (CMT) که تحت نام نوروپاتی حسی حرکتی ارثی Hereditary Motor and Sensory Neuropathy HMSN , بیماری وراثتی اعصاب حسی و حرکتی Hereditary Sensorimotor Neuropathy HSMN) و همچنین آتروفی عضلانی ساق پایی Peroneal Muscular Atrophy شناخته می‌شود بیماری بسیار هتروژن است که اعصاب محیطی را درگیر می‌کند.
نام شارکوت ماری توث از نام سه متخصص اعصاب گرفته شده که برای اولین بار در قرن نوزدهم این بیماری را توصیف کردند.
در این بیماری سیستم عصبی حسی و حرکتی با اختلال مواجه می‌شود که ناشی از به هم خوردن تدریجی ساختار و عملکرد اعصاب محیطی (نوروپاتی) است. این اختلال به صورت متقارن در اندام‌ها به ویژه پاها و در مراحل پیشرفته دست‌ها بروز می‌کند.
شارکوت ماری توث با میزان شیوعی در حدود ۱ در هر ۳۳ هزار نفر شایع ترین نورپاتی‌ارثی است. نشانه های بیماری معمولاً در اولین تا سومین دهه زندگی فرد به صورت ضعف و آتروفی عضلانی آشکار می‌شود.
در بعضی منابع بیماری را بدون درد توصیف کرده‌اند. اما این نوروپاتی می‌تواند با درد هم همراه باشد. کف پای قوسی شکل و انگشتان چکش مانند از نشانه های این بیماری است. جهش در ژن‌هایی که در رشد و نمو اعصاب محیطی نقش دارند باعث بروز این بیماری می‌شود. الگوی توارثی این ژنها متفاوت است.
تقسیم بندی این ژنها چندان ساده نیست چون در مواردی دیده شده که موتاسیون‌های مختلف در یک ژن باعث بروز بیماری با الگوی توارثی متفاوتی می‌شود. هر کدام از بیماری‌های ذکر شده در جدول یک خود بر اساس ژن آسیب دیده و محصول پروتئینی ایجاد شده به چندین بیماری تقسیم می‌شود.
شارکوت ماری توث نوع یک (CMT1):
این نوع از بیماری شارکوت ماری توث با آسیب پوشش میلینی در اعصاب محیطی مشخص می‌شود. سستی و آتروفی عضلانی، از دست دادن حس و پایین آمدن سرعت هدایت اعصاب تا حد ۵ تا ۳۰ متر در ثانیه از نشانه‌های بیماری است ( در حالت نرمال این میزان بیشتر از ۴۰ تا ۴۵ متر در ثانیه است). پیشرفت بیماری به صورت تدریجی است و علائم بیماری بین ۵ تا ۲۵ سالگی آشکار می‌شود. کمتر از ۵ درصد بیماران وابسته به ویلچر می‌شوند. بیماری معمولاً باعث کوتاه شدن دوره زندگی نمی‌شود. ۶ نوع CMT1 وجود دارد که از لحاظ تظاهرات بالینی مشابه هستند و تنها با آزمایش ژنتیک از هم تفکیک داده می‌شوند.
شارکوت ماری توث نوع ۲ (CMT2):
در این نوع CMT سلولهای اکسونی اعصاب محیطی با اختلال مواجه می‌شوند. از لحاظ بالینی مشابه نوع ۱ است اما کاهش هدایت جریان عصبی در این نوع کمتر است. CMT2 پانزده زیر گروه دارد که نشانه‌های بالینی آنها مشابه است و با آزمایش ژنتیک از هم تفریق داده می‌شوند.
اگرچه ژن درگیر در بیشتر این زیر گروه‌ها شناخته شده است اما در مواردی نیز تنها کروموزم حامل این ژن شناسایی شده و بنابراین تست ملکولی مربوط به آن هنوز به صورت آزمایشگاهی وجود ندارد.
شارکوت ماری توث نوع حد وسط:
در این نوع از شارکوت ماری توث تظاهرات فنوتیپی مربوط به اکسون‌ها و سلولهای میلین غیر عادی مشاهده می‌شود. سرعت هدایت جریان عصبی از CMT1 و CMT2 بیشتر است. الگوی توارثی این بیماری اتوزومال غالب است. آزمایش تشخیص این نوع CMT در حال حاضر تنها به صورت تحقیقاتی انجام می‌شود.
توث نوع ۳ و ۴ را هر دو با هم تحت نام شارکوت ماری توث نوع ۴ با توارث اتوزومال مغلوب دسته بندی می‌کنند. در این دسته بندی شارکوت ماری توث نوع ۴ را با اکسونوپاتی و میلینوپاتی در نظر می‌گیرند. زیر گروه‌های CMT4 بر اساس تفاوت‌های کلینیکی، آسیب شناختی و ملکولی از یکدیگر تفریق می‌شوند.
شارکوت ماری توث وابسته به کروموزم x:
نوروپایی شدید تا متوسط حسی و حرکتی که معمولاً مردان را مبتلا می‌کند و در زنان ناقل علامتی ندارد. این رده از بیماری شارکوت ماری توث به پنج زیر گروه تقسیم می‌شود. CMTX2 و CMTX4 علاوه بر نوروپاتی با عقب ماندگی ذهنی همراه است. از دیگر تظاهرات بالینی که در CMTX4 و CMTX5 دیده می‌شود ناشنوایی است.
شارکوت ماری توث نوع ۱Aدر اثر دوپلیکاسیون در ژن PMP22 رخ می‌دهد. این بیماری با نام‌های مختلفی چون Hereditary Motor and Sensory Neuropathy IA ; HMSN IA HMSN1A؛ CMT Autosonal Dominant With Focally Foded Myelin Sheatgs Type 1A شناخته می‌شود.این ژن در بازوی کوتاه کروموزم ۱۷ قرار دارد و مسئول تولید پروتئین ۲۲ میلین محیطی است. این پروتئین در سلولهای شوان ساخته می‌شود. وجود یک کپی اضافی از این ژن در مبتلایان باعث می‌شود فرایند پرازش این پروتئین به خوبی انجام نگیرد. وجود پروتئین‌های ناقص باعث اختلال در جفت و جور شدن پروتئین‌های سالم می‌شود. ساخت پروتئین‌های میلین پردازش نشده فعالیت سلولهای شوان را مختل می‌کند که ناپایداری و یا نقصان کامل میلین را به همراه دارد. البته موتاسیون‌های نقطه‌ای در ژن PMP22 نیز رخ می‌دهد که تحت عنوان شارکوت ماری توث نوع ۱E تقسیم بندی می‌شود.
علاوه بر این حذف ژن PMP22 نیز باعث بروز بیماری palsies neuropathy with liability to pressure (HNPP) می‌شود. وجود یک الل طبیعی (مونوزومی) باعث بروز عوارض بالینی خفیف می‌شود. وجود دو الل طبیعی وضعیت طبیعی را در پی دارد. دوپلیکاسیون در یک نسخه از ژن (تریزومی) موجب بروز عوارض بالینی شدید بیماری می‌شود. دوپلیکاسیون در هر دو نسخه ژن (تترازومی) شدیدترین نشانه‌های بالینی بیماری را در پی خواهد داشت.شارکوت ماری توث نوع ۲A
شارکوت ماری توث نوع ۲A با نوروپاتی حسی و حرکتی اکسون‌های اعصاب محیطی مشخص می‌شود. شدت بیماری در اندام‌های پایینی مثل پا بیشتر از اندام‌های بالایی مثل دست است. علائم اولیه بیماری در دهه اول یا دوم زندگی فرد ظاهر می‌شود. استفاده از ویلچر برای بعضی بیماران ضروری است اما اکثر این افراد نیازی به استفاده از این وسیله ندارند. جهش در ژن MFN2در ارتباط با اکثریت مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع ۲A شناسایی شده است. این بیماران را در زیر گروه CMT2A2 دسته بندی می‌کنند. تعدادی از مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع دو A نیز تحت عنوان CMT2A1 دسته بندی می‌شوند. در این افراد ژن KIF1B جهش پیدا کرده است. تعداد اینگونه بیماران بسیار کم است. هر دو این بیماری‌ها با الگوی توارث اتوزومی غالب به ارث می‌رسند.
شارکوت ماری توث نوع ۴A
شارکوت ماری توث نوع ۴ گروهی از بیماری‌های عصبی پیشرونده هستند که باعث نوروپاتی میلین زدا و اکسونی می‌شود. همانطور که گفته شد الگوی توارثی این گروه از بیماری شارکوت ماری توث اتوزومال مغلوب است. شایع‌ترین زیر گروه شناخته شده این بیماری CMT4A است. تخمین زده می‌شود در حدود ۲۵ درصد مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع ۴ جزء این زیر گروه باشند.
تشخیص این بیماری با استفاده از یافته‌های بالینی و انجام آزمایش ژنتیکی انجام می‌گیرد. تنها ژن شناخته شده در ارتباط با این بیماری GDAP1 است. این ژن روی بازوی بلند کروموزم ۸ قرار دارد و جهش‌در این ژن در مواردی با میلین زدایی و در مواردی نیز با نورپاتی اکسونی همراه است. CMT4A یکی از انواع شدید و پیش رونده شارکوت ماری توث است به طوریکه علائم اولیه بیماری معمولاً در نوزادی یا اوائل کودکی بروز می‌کند.در اکثر مواقع پیشروی بیماری باعث ناتوانی در دهه اول یا دوم زندگی فرد می‌شود و اکثریت مبتلایان ناچار به استفاده از ویلچر می‌شوند. مراحل پیشروی حتی در افراد مبتلا از یک خانواده نیز ممکن است تفاوت داشته باشد.در این بیماری سیستم عصبی حسی و حرکتی با اختلال مواجه می‌شود که ناشی از به هم خوردن تدریجی ساختار و عملکرد اعصاب محیطی (نوروپاتی) است.
این اختلال به صورت متقارن در اندام‌ها به ویژه پاها و در مراحل پیشرفته دست‌ها بروز می‌کند. شارکوت ماری توث با میزان شیوعی در حدود ۱ در هر ۳۳ هزار نفر شایع ترین نورپاتی‌ارثی است.
به گزارش خبرنگار سایت پزشکان بدون مرز ، نشانه های بیماری معمولاً در اولین تا سومین دهه زندگی فرد به صورت ضعف و آتروفی عضلانی آشکار می‌شود. در بعضی منابع بیماری را بدون درد توصیف کرده‌اند.
اما این نوروپاتی می‌تواند با درد هم همراه باشد. کف پای قوسی شکل و انگشتان چکش مانند از نشانه های این بیماری است. جهش در ژن‌هایی که در رشد و نمو اعصاب محیطی نقش دارند باعث بروز این بیماری می‌شود. الگوی توارثی این ژنها متفاوت است. بر این اساس این بیماری را تقسیم بندی می‌کنند .
راه‌های تشخیصی عمده و رایج بیماری شارکوت ماری توث شامل: یافته‌های بالینی، نوار عصبی- عضلانی، هیستوپاتولژیکی بوده که متاسفانه هیچکدام از این روش‌ها در تشخیص پره‌ناتال و مشاوره ژنتیکی کمک کننده نیست
نوروپاتی ارثی شارکوت ماری توث (CMT) که تحت نام نوروپاتی حسی حرکتی ارثی Hereditary Motor and Sensory Neuropathy HMSN , بیماری وراثتی اعصاب حسی و حرکتی Hereditary Sensorimotor Neuropathy HSMN) و همچنین آتروفی عضلانی ساق پایی Peroneal Muscular Atrophy شناخته می‌شود بیماری بسیار هتروژن است که اعصاب محیطی را درگیر می‌کند.
نام شارکوت ماری توث از نام سه متخصص اعصاب گرفته شده که برای اولین بار در قرن نوزدهم این بیماری را توصیف کردند.
در این بیماری سیستم عصبی حسی و حرکتی با اختلال مواجه می‌شود که ناشی از به هم خوردن تدریجی ساختار و عملکرد اعصاب محیطی (نوروپاتی) است. این اختلال به صورت متقارن در اندام‌ها به ویژه پاها و در مراحل پیشرفته دست‌ها بروز می‌کند.
شارکوت ماری توث با میزان شیوعی در حدود ۱ در هر ۳۳ هزار نفر شایع ترین نورپاتی‌ارثی است. نشانه های بیماری معمولاً در اولین تا سومین دهه زندگی فرد به صورت ضعف و آتروفی عضلانی آشکار می‌شود.
در بعضی منابع بیماری را بدون درد توصیف کرده‌اند. اما این نوروپاتی می‌تواند با درد هم همراه باشد. کف پای قوسی شکل و انگشتان چکش مانند از نشانه های این بیماری است. جهش در ژن‌هایی که در رشد و نمو اعصاب محیطی نقش دارند باعث بروز این بیماری می‌شود. الگوی توارثی این ژنها متفاوت است.
تقسیم بندی این ژنها چندان ساده نیست چون در مواردی دیده شده که موتاسیون‌های مختلف در یک ژن باعث بروز بیماری با الگوی توارثی متفاوتی می‌شود. هر کدام از بیماری‌های ذکر شده در جدول یک خود بر اساس ژن آسیب دیده و محصول پروتئینی ایجاد شده به چندین بیماری تقسیم می‌شود.
شارکوت ماری توث نوع یک (CMT1):
این نوع از بیماری شارکوت ماری توث با آسیب پوشش میلینی در اعصاب محیطی مشخص می‌شود. سستی و آتروفی عضلانی، از دست دادن حس و پایین آمدن سرعت هدایت اعصاب تا حد ۵ تا ۳۰ متر در ثانیه از نشانه‌های بیماری است ( در حالت نرمال این میزان بیشتر از ۴۰ تا ۴۵ متر در ثانیه است). پیشرفت بیماری به صورت تدریجی است و علائم بیماری بین ۵ تا ۲۵ سالگی آشکار می‌شود. کمتر از ۵ درصد بیماران وابسته به ویلچر می‌شوند. بیماری معمولاً باعث کوتاه شدن دوره زندگی نمی‌شود. ۶ نوع CMT1 وجود دارد که از لحاظ تظاهرات بالینی مشابه هستند و تنها با آزمایش ژنتیک از هم تفکیک داده می‌شوند.
شارکوت ماری توث نوع ۲ (CMT2):
در این نوع CMT سلولهای اکسونی اعصاب محیطی با اختلال مواجه می‌شوند. از لحاظ بالینی مشابه نوع ۱ است اما کاهش هدایت جریان عصبی در این نوع کمتر است. CMT2 پانزده زیر گروه دارد که نشانه‌های بالینی آنها مشابه است و با آزمایش ژنتیک از هم تفریق داده می‌شوند.
اگرچه ژن درگیر در بیشتر این زیر گروه‌ها شناخته شده است اما در مواردی نیز تنها کروموزم حامل این ژن شناسایی شده و بنابراین تست ملکولی مربوط به آن هنوز به صورت آزمایشگاهی وجود ندارد.
شارکوت ماری توث نوع حد وسط:
در این نوع از شارکوت ماری توث تظاهرات فنوتیپی مربوط به اکسون‌ها و سلولهای میلین غیر عادی مشاهده می‌شود. سرعت هدایت جریان عصبی از CMT1 و CMT2 بیشتر است. الگوی توارثی این بیماری اتوزومال غالب است. آزمایش تشخیص این نوع CMT در حال حاضر تنها به صورت تحقیقاتی انجام می‌شود.
توث نوع ۳ و ۴ را هر دو با هم تحت نام شارکوت ماری توث نوع ۴ با توارث اتوزومال مغلوب دسته بندی می‌کنند. در این دسته بندی شارکوت ماری توث نوع ۴ را با اکسونوپاتی و میلینوپاتی در نظر می‌گیرند. زیر گروه‌های CMT4 بر اساس تفاوت‌های کلینیکی، آسیب شناختی و ملکولی از یکدیگر تفریق می‌شوند.
شارکوت ماری توث وابسته به کروموزم x:
نوروپایی شدید تا متوسط حسی و حرکتی که معمولاً مردان را مبتلا می‌کند و در زنان ناقل علامتی ندارد. این رده از بیماری شارکوت ماری توث به پنج زیر گروه تقسیم می‌شود. CMTX2 و CMTX4 علاوه بر نوروپاتی با عقب ماندگی ذهنی همراه است. از دیگر تظاهرات بالینی که در CMTX4 و CMTX5 دیده می‌شود ناشنوایی است.
شارکوت ماری توث نوع ۱Aدر اثر دوپلیکاسیون در ژن PMP22 رخ می‌دهد. این بیماری با نام‌های مختلفی چون Hereditary Motor and Sensory Neuropathy IA ; HMSN IA HMSN1A؛ CMT Autosonal Dominant With Focally Foded Myelin Sheatgs Type 1A شناخته می‌شود.این ژن در بازوی کوتاه کروموزم ۱۷ قرار دارد و مسئول تولید پروتئین ۲۲ میلین محیطی است. این پروتئین در سلولهای شوان ساخته می‌شود. وجود یک کپی اضافی از این ژن در مبتلایان باعث می‌شود فرایند پرازش این پروتئین به خوبی انجام نگیرد. وجود پروتئین‌های ناقص باعث اختلال در جفت و جور شدن پروتئین‌های سالم می‌شود. ساخت پروتئین‌های میلین پردازش نشده فعالیت سلولهای شوان را مختل می‌کند که ناپایداری و یا نقصان کامل میلین را به همراه دارد. البته موتاسیون‌های نقطه‌ای در ژن PMP22 نیز رخ می‌دهد که تحت عنوان شارکوت ماری توث نوع ۱E تقسیم بندی می‌شود.
علاوه بر این حذف ژن PMP22 نیز باعث بروز بیماری palsies neuropathy with liability to pressure (HNPP) می‌شود. وجود یک الل طبیعی (مونوزومی) باعث بروز عوارض بالینی خفیف می‌شود. وجود دو الل طبیعی وضعیت طبیعی را در پی دارد. دوپلیکاسیون در یک نسخه از ژن (تریزومی) موجب بروز عوارض بالینی شدید بیماری می‌شود. دوپلیکاسیون در هر دو نسخه ژن (تترازومی) شدیدترین نشانه‌های بالینی بیماری را در پی خواهد داشت.شارکوت ماری توث نوع ۲A
شارکوت ماری توث نوع ۲A با نوروپاتی حسی و حرکتی اکسون‌های اعصاب محیطی مشخص می‌شود. شدت بیماری در اندام‌های پایینی مثل پا بیشتر از اندام‌های بالایی مثل دست است. علائم اولیه بیماری در دهه اول یا دوم زندگی فرد ظاهر می‌شود. استفاده از ویلچر برای بعضی بیماران ضروری است اما اکثر این افراد نیازی به استفاده از این وسیله ندارند. جهش در ژن MFN2در ارتباط با اکثریت مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع ۲A شناسایی شده است. این بیماران را در زیر گروه CMT2A2 دسته بندی می‌کنند. تعدادی از مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع دو A نیز تحت عنوان CMT2A1 دسته بندی می‌شوند. در این افراد ژن KIF1B جهش پیدا کرده است. تعداد اینگونه بیماران بسیار کم است. هر دو این بیماری‌ها با الگوی توارث اتوزومی غالب به ارث می‌رسند.
شارکوت ماری توث نوع ۴A
شارکوت ماری توث نوع ۴ گروهی از بیماری‌های عصبی پیشرونده هستند که باعث نوروپاتی میلین زدا و اکسونی می‌شود. همانطور که گفته شد الگوی توارثی این گروه از بیماری شارکوت ماری توث اتوزومال مغلوب است. شایع‌ترین زیر گروه شناخته شده این بیماری CMT4A است. تخمین زده می‌شود در حدود ۲۵ درصد مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع ۴ جزء این زیر گروه باشند.
تشخیص این بیماری با استفاده از یافته‌های بالینی و انجام آزمایش ژنتیکی انجام می‌گیرد. تنها ژن شناخته شده در ارتباط با این بیماری GDAP1 است. این ژن روی بازوی بلند کروموزم ۸ قرار دارد و جهش‌در این ژن در مواردی با میلین زدایی و در مواردی نیز با نورپاتی اکسونی همراه است. CMT4A یکی از انواع شدید و پیش رونده شارکوت ماری توث است به طوریکه علائم اولیه بیماری معمولاً در نوزادی یا اوائل کودکی بروز می‌کند.در اکثر مواقع پیشروی بیماری باعث ناتوانی در دهه اول یا دوم زندگی فرد می‌شود و اکثریت مبتلایان ناچار به استفاده از ویلچر می‌شوند. مراحل پیشروی حتی در افراد مبتلا از یک خانواده نیز ممکن است تفاوت داشته باشد.در این بیماری سیستم عصبی حسی و حرکتی با اختلال مواجه می‌شود که ناشی از به هم خوردن تدریجی ساختار و عملکرد اعصاب محیطی (نوروپاتی) است.
این اختلال به صورت متقارن در اندام‌ها به ویژه پاها و در مراحل پیشرفته دست‌ها بروز می‌کند. شارکوت ماری توث با میزان شیوعی در حدود ۱ در هر ۳۳ هزار نفر شایع ترین نورپاتی‌ارثی است.
به گزارش خبرنگار سایت پزشکان بدون مرز ، نشانه های بیماری معمولاً در اولین تا سومین دهه زندگی فرد به صورت ضعف و آتروفی عضلانی آشکار می‌شود. در بعضی منابع بیماری را بدون درد توصیف کرده‌اند.
اما این نوروپاتی می‌تواند با درد هم همراه باشد. کف پای قوسی شکل و انگشتان چکش مانند از نشانه های این بیماری است. جهش در ژن‌هایی که در رشد و نمو اعصاب محیطی نقش دارند باعث بروز این بیماری می‌شود. الگوی توارثی این ژنها متفاوت است. بر این اساس این بیماری را تقسیم بندی می‌کنند .
راه‌های تشخیصی عمده و رایج بیماری شارکوت ماری توث شامل: یافته‌های بالینی، نوار عصبی- عضلانی، هیستوپاتولژیکی بوده که متاسفانه هیچکدام از این روش‌ها در تشخیص پره‌ناتال و مشاوره ژنتیکی کمک کننده نیست